TAP Voice丨低级别胶质瘤 丨2月

关键信息

■ 在一项III期试验中，IDH1/2抑制剂Vorasidenib，在第二次中期分析时改善了无进展生存期（PFS，主要终点）和至下次干预时间（关键次要终点），导致研究揭盲。本次报告自第二次中期分析（2022年9月6日）至揭盲（2023年3月7日）期间6个月的双盲数据，以及Vorasidenib对肿瘤体积生长率、健康相关生活质量（HRQOL）、神经认知功能及癫痫发作控制的影响。

■ INDIGO研究（NCT04164901）是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入年龄≥12岁、患有残留或复发的2级IDH1/2突变弥漫性胶质瘤、至少接受过一次手术且未接受其他抗癌治疗的患者，按1:1随机分配至Vorasidenib组或安慰剂组。主要终点为BICR评估的PFS，关键次要终点为至下次干预时间。预设次要终点包括肿瘤生长率（肿瘤体积每6个月的变化）和HRQOL（FACT-Br量表）。预设探索性终点包括神经认知功能（认知表现工具）和癫痫发作活动（自我报告）。

■ 331例患者接受随机治疗。在额外6个月的随访中，Vorasidenib组与安慰剂组的中位PFS分别为未达到与11.4个月（HR=0.35) ；至下次干预时间分别为未估算与20.1个月（HR=0.25）；肿瘤生长率分别为-1.3% 与14.4%。两组基线FACT-Br总分均值相似，治疗结束时仍维持较高水平。从基线至治疗结束，两组在言语学习、执行功能、注意力、工作记忆及精神运动功能等神经认知功能方面均无差异。Vorasidenib组的癫痫发作率低于安慰剂组（18.2次/人年 vs 51.2次/人年）。

■ Vorasidenib组与安慰剂组最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAEs）包括丙氨酸氨基转移酶升高（17例 vs 2例）、谷草转氨酶升高（8例 vs 0例）、癫痫发作（7例 vs 5例）及γ-谷氨酰转肽酶升高（5例 vs 2例）。20例Vorasidenib组患者与10例安慰剂组患者出现严重TEAEs，其中癫痫发作最为常见。未出现治疗相关死亡病例。

■ 与安慰剂相比，Vorasidenib降低了肿瘤生长率并改善了癫痫发作控制，且未观察到对HRQOL或神经认知功能的负面影响。额外的随访支持了Vorasidenib在改善2级IDH1/2突变弥漫性胶质瘤患者PFS和至下次干预时间方面的稳健性。这些发现支持在仅接受过手术干预且不需要立即进行放疗或化疗的2级IDH1/2突变胶质瘤患者中使用Vorasidenib。

关键信息

■ IDH抑制剂显著改善了IDH突变、WHO II级胶质瘤患者的PFS；然而，仍有相当比例患者会出现疾病进展，且对IDH抑制产生适应性反应的机制仍知之甚少。通过评估治疗前后配对样本进行的围手术期研究，可深入理解药物反应机制，从而促进生物标志物的开发。受限于安全性和成本考量，此类研究在胶质瘤领域较为罕见。

■ 该研究（NCT05577416）是一项单臂、开放标签、可行性围手术期试验，纳入未接受过放化疗、IDH1突变、低级别胶质瘤患者，接受口服小分子IDH1抑制剂Safusidenib（AB-218/DS-1001b）治疗。

■ 已有10例患者入组并完成围手术期治疗阶段，中位随访时间为14个月。患者术后继续接受Safusidenib治疗，并持续进行安全性与疗效随访。主要终点结果表明，实施两阶段围手术期试验具有可行性和可接受性。

■ 1例患者发生手术相关严重不良事件。10例报告了与Safusidenib相关的不良事件，多数为1级，1例出现3级转氨酶升高。肿瘤中2-HG定量分析显示靶向活性，该活性与分化程序和神经元兴奋性的改变相关，后续通过膜片钳电生理学分析实现功能验证。

■ 这些结果提供了对胶质瘤中IDH抑制相关观察的详细研究。该研究证实了围手术期治疗方案的安全性和可行性，可广泛应用于临床试验设计，为推进胶质瘤药物研发提供了概念验证。

关键信息

■ PBTC-029B研究是一项旨在评估司美替尼治疗复发/进展性儿童低级别胶质瘤疗效的Ⅱ期试验。本文报告队列2、5和6的结果，并更新队列1、3和4的生存数据。

■ 队列2：非1型神经纤维瘤病（NF1）相关、BRAF-KIAA1549融合及BRAFV600E突变检测呈阴性、复发/进展性毛细胞星形细胞瘤（PA）患者；队列5：至少一种BRAF基因异常检测呈阳性、非PA患者；队列6：同意进行组织筛查但检测失败的儿童。长期生存分析中，队列1：非NF1相关、至少一种BRAF基因异常检测呈阳性、PA患者；队列3：NF1相关、儿童低级别胶质瘤；队列4：非NF1相关、视路/下丘脑肿瘤患者。

■ 队列2：14例可评估患者中，1例部分缓解（PR），7例疾病稳定（SD），6例疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）为7.1%。2年PFS/总生存（OS）率分别为57.1%/100%。队列5：23例可评估患者中，1例完全缓解（CR）、4例PR、12例SD、6例PD；ORR为21.7%。2年PFS/OS率分别为74.8%/100%。队列6：26例可评估患者中，7例PR，14例SD，5例PD；ORR为26.9%。2年PFS/OS率分别为72.0%/100%。队列1、3、4中，5年PFS/OS率分别为30.8%/88.9%、54.2%/100%和51.0%/100%。

■ 司美替尼在多个儿童低级别胶质瘤亚组中展现出稳定疗效和治疗应答，部分患者在未接受额外治疗的情况下实现了长期疾病控制。