News | 高选择性TYK2抑制剂Envudeucitinib 52周数据公布：中重度斑块状银屑病长期治疗获新证

近日，《美国皮肤病学会杂志》（JAAD）发表了高选择性口服酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂Envudeucitinib（ESK-001）治疗中重度斑块状银屑病的2期开放标签延长（OLE）研究52周结果。该研究证实，Envudeucitinib 40mg每日两次（BID）治疗52周期间，患者皮肤清除率与瘙痒症状改善持续且显著，同时具备良好的长期耐受性，为中重度斑块状银屑病患者提供了潜在的口服长期治疗选择。

Envudeucitinib是一款口服高选择性TYK2变构抑制剂，通过剂量依赖性抑制TYK2信号通路，减少IL-12、IL-23、IL-17及Ⅰ型干扰素等关键致炎细胞因子的产生，从而发挥银屑病治疗作用。此前12周2期STRIDE研究（NCT05600036）已证实其有效性与安全性（图1），本OLE研究（NCT05739435）进一步纳入165例完成STRIDE研究的患者，评估其52周长期治疗数据。

研究设计核心：患者入组后初始接受Envudeucitinib 40mg QD或40mg BID治疗，后基于获益-风险分析，于2024年1月修订方案，所有患者均转为40mg BID剂量；主要终点为治疗期间不良事件（TEAEs）发生率以及严重不良事件（SAEs）发生率，次要终点包括银屑病面积和严重程度指数（PASI）、静态医师总体评估（sPGA）、皮肤病生活质量指数（DLQI）及瘙痒数字评分量表（NRS）等疗效指标，同时监测药代动力学（PK）特征。

◆ 52周治疗期间，Envudeucitinib总体耐受性良好，无患者死亡，因不良事件导致的停药率仅3.7%（6/164）。65.9%的患者报告至少1例TEAE，其中轻中度占比61.0%（轻度23.8%、中度37.2%），无临床相关实验室检查或心电图异常。

◆ 常见TEAE（发生率≥5%）包括上呼吸道感染（9.8%）、鼻咽炎（8.5%）、COVID-19感染（6.7%）及头痛（6.1%），均为轻中度且多可自行缓解；痤疮（3.0%）、毛囊炎（2.4%）等黏膜皮肤不良事件发生率低。

◆ 严重不良事件（SAE）发生率3.7%（6/164），其中4例与研究药物相关（扁桃体周围脓肿、非小细胞肺癌、肾细胞癌、关节炎），均与患者基础疾病或家族史相关；无细胞减少、横纹肌溶解、结核感染及血栓栓塞事件报告。

Envudeucitinib 40mg BID治疗52周后，疗效应答持续改善且维持稳定（图2）：

◆ 78%的患者达到PASI-75（银屑病面积和严重程度较基线改善75%），61%达PASI-90，39%达PASI-100（完全清除）；

◆ 39%的患者达到sPGA-0（皮肤完全正常），61%达sPGA-0/1（基本正常或轻度异常）；

◆ 与STRIDE研究第12周相比，62%的患者PASI应答持续提升，80%在STRIDE第12周达PASI-75的患者，52周后仍维持该应答水平；

◆ 患者生活质量与瘙痒症状显著改善：61%达DLQI 0/1（生活质量无影响或轻微影响），约80%患者瘙痒NRS评分<4（瘙痒控制良好），62%患者最严重瘙痒NRS评分较基线改善≥4分，且瘙痒缓解最早可在治疗第4周出现。

40mg BID剂量下，Envudeucitinib稳态谷浓度（C trough）达170ng/mL，持续超过体外人全血pSTAT-IFNα IC90（144ng/mL），实现24小时持续TYK2抑制，确保靶标持续结合。药代动力学分析显示，食物对Envudeucitinib暴露无临床显著影响，且药物暴露量与PASI应答相关，PASI-90/100应答者的平均暴露量高于PASI-75应答者。

该52周OLE研究证实，Envudeucitinib 40mg BID治疗中重度斑块状银屑病，可实现持续且逐步提升的皮肤清除率与瘙痒控制效果，同时具备优异的长期安全性，无新增安全信号。其通过高选择性抑制TYK2信号通路，避免了非选择性JAK抑制剂相关的血液系统异常等不良反应，且口服给药方式为患者提供了便利。据披露，后续3期临床试验ONWARD 1&2已取得积极顶线结果（24周PASI-90约65%，PASI-100超40%），扩展研究ONWARD 3正在进行中，进一步验证其在更大人群中的长期有效性与安全性，预计将在3月举行的美国皮肤病学会（AAD）年会上公布更多试验细节。Envudeucitinib有望成为中重度斑块状银屑病患者，尤其是合并基础疾病或既往接受生物制剂/JAK抑制剂治疗患者的新一代口服治疗选择。

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