ASCO2023精要：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗BC的新进展（上）

关键信息

• 3期NATALEE研究旨在评估瑞波西利（ribociclib，RIB）联合内分泌治疗（ET）能否改善2期或3期有复发风险的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）早期乳腺癌（EBC）患者的生存结局

• 本文介绍了NATALEE研究预先确定的无浸润性疾病生存期（iDFS，主要终点）的期中分析结果：与单独ET相比，周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂RIB联合ET显著改善2期或3期HR+/HER2− EBC患者的iDF

背景与主要方法

• 研究纳入5101例男性和绝经前或后的女性EBC患者，随机（1∶1）分配至RIB联合ET组（n=2549）或单独ET组（n=2552）；RIB使用情况：400 mg/d，给药3周/停药1周，连续用药3年；ET使用情况：来曲唑2.5 mg/d或阿那曲唑1 mg/d，用药≥5年

• 试验的主要终点是iDFS，次要终点包括总生存期（OS）、无复发生存期和远处无病生存期，等

 主要发现

• 中位随访时间为34个月，iDFS事件共426例（RIB联合ET组：n=189；单独ET组：n=237）；RIB联合ET组的iDFS较单独ET组显著延长（HR：0.748；95%CI，0.618-0.906；P=0.0014）

• RIB联合ET组和单独ET组的3年iDFS率为90.4% vs. 87.1%，iDFS获益情况在各分层因素及其他亚组间基本一致

• 在RIB联合ET组观察到更优的OS、无复发生存期和远处无病生存期的次要终点；400 mg的RIB显示出良好的安全性，并无新的安全信号

临床意义

• 将RIB加入ET标准治疗显示出具有显著统计学意义及临床意义的iDFS改善，且耐受性良好；此研究结果支持RIB联合ET作为2期或3期HR+/HER2− EBC广泛患者人群（包括N0*患者）的首选治疗方案

* N0：无区域淋巴结转移

关键信息

• RIB和哌柏西利（palbociclib，PAL）同为CDK4/6抑制剂，与ET联合治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者在改善无进展生存期（PFS）方面同样有效，且具有相似的耐受性，临床前/临床数据和间接比较表明，RIB治疗HER2富集型（HER2-E）患者可能优于PAL

• 本国际、多中心、随机、开放标签的3期研究旨在比较RIB和PAL治疗HR+/HER2-/HER2-E ABC患者的疗效

背景与主要方法

• 研究包含HER2-E肿瘤队列（主要队列）和基底样乳腺癌（BL）队列（探索性队列），将HER2-E肿瘤队列随机（1∶1）分配至RIB联合ET组或PAL联合ET组，ET药物为来曲唑或氟维司群；BL队列接受紫杉醇联合替雷利珠单抗治疗

• 试验的主要终点是PFS，次要终点包括OS、PFS2*、临床获益率、应答持续时间、生活质量和探索性主要终点，等

* PFS2：定义为随机入组至第二次疾病进展或死亡的时间，以较早时间为准

关键信息

• 既往研究表明，一线治疗HR+/HER2+转移性乳腺癌（MBC）的PFS为11.3个月，缓解率为66.7%，2期研究的推荐剂量为吡咯替尼（pyrotinib）320 mg/d、达尔西利（dalpiciclib）125 mg/d和来曲唑2.5 mg/d，本研究介绍了2期剂量扩展研究的结果及生物标志物分析

背景与主要方法

• 研究纳入48例符合一线或二线治疗条件的ER+/HER2+ MBC患者，均接受达尔西利联合吡咯替尼及ET（来曲唑或氟维司群）治疗

• 试验的主要终点是客观缓解率（ORR）；生物学标志物分析：采用PET/CT评估68Ga-HER2亲和体，采用二代测序（NGS）评估治疗前组织来源的DNA和循环肿瘤DNA（ctDNA）

主要发现

• 纳入患者的ORR为68.1%（32/47），疾病控制率为100%（47/47）；在曲妥珠单抗初治和经治的患者中，ORR分别为81.3%（13/16）和61.3%（19/31）

• 未观察到新的安全信号，最常见的治疗相关AEs为中性粒细胞减少（95.8%；G3*：60.4%，G4：6.3%），白细胞减少（91.7%；G3：45.8%）和腹泻（87.5%；G3：2.1%）等

* G3：3级不良反应

• 所有对68Ga-HER2亲合体摄取下降的患者（n=8）均达到部分缓解，而无应答者（n=2）对其摄取升高

临床意义

• 化疗保留方案一线治疗ER+/HER2+ MBC患者显示出显著的抗肿瘤活性；68Ga-HER2亲和体PET/CT可能是预测治疗反应的潜在生物标志物，包括生物标志物与长期结果在内的其他相关性分析正在进行中

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原文来自：
1. Slamon DJ, Stroyakovskiy D, Yardley DA, et al. Ribociclib and endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2- early breast cancer: Primary results from the phase III NATALEE trial. JCO. 2023;41(17_suppl):LBA500-LBA500. doi:10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA500, 作者未参与本精要的编写。

2. Pascual T, Stover DG, Thuerigen A, et al. Ribociclib (RIB) vs. palbociclib (PAL) in patients (pts) with hormone receptor-positive/HER2-negative/HER2-enriched (HR+/HER2-/HER2-E) advanced breast cancer (ABC): A head-to-head phase III study—HARMONIA SOLTI-2101/AFT-58. JCO. 2023;41(16_suppl):TPS1125-TPS1125. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS1125, 作者未参与本精要的编写。

3. Zhang J, Meng Y, Wang B, et al. PLEASURABLE: Results and biomarkers analysis from the phase II study of dalpiciclib combined with pyrotinib and endocrine therapy (ET) in women with dual-receptor positive (ER+/HER2+) metastatic breast cancer (MBC). JCO. 2023;41(16_suppl):1046-1046. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1046, 作者未参与本精要的编写。

#BC：Breast Cancer，乳腺癌

#CDK4/6：Cyclin-Dependent Kinases 4/6，周期蛋白依赖性激酶4/6

#ASCO：American Society of Clinical Oncology，美国临床肿瘤学会