CheckMate 274 随机Ⅲ期研究 5 年随访结果：纳武利尤单抗辅助治疗肌层浸润性尿路上皮癌的长期获益及 ctDNA 指导精准分层的证据

即使接受了根治性手术治疗，肌层浸润性尿路上皮癌仍然具有较高的复发风险，尤其是在术后数年内，远处转移和肿瘤相关死亡仍然频繁发生。既往研究显示，即便联合新辅助含铂化疗，仍有相当比例患者在手术后出现复发，这提示单纯依赖局部治疗和传统病理分期，难以充分识别真实的复发风险人群。CheckMate 274 是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，比较纳武利尤单抗与安慰剂作为高复发风险肌层浸润性尿路上皮癌患者根治性手术后的辅助治疗效果。此前的中期分析已经显示，纳武利尤单抗在主要终点无病生存期方面显著优于安慰剂，并据此改变了临床实践。本次报告基于至少 5 年的随访数据，对疗效、安全性以及循环肿瘤 DNA（ctDNA）的探索性分析进行了系统更新，为理解辅助免疫治疗的长期价值提供了迄今最成熟的证据。

在 5 年最短随访时间下，纳武利尤单抗在所有随机入组患者以及 PD-L1 表达 ≥1% 的亚组中，均持续显示出稳定且具有临床意义的无病生存期获益。值得注意的是，与许多辅助治疗研究中随时间推移疗效逐渐衰减不同，本研究中 DFS 的风险比在长期随访中保持与早期分析高度一致，提示纳武利尤单抗带来的获益并非简单的复发延迟，而更可能反映了对微小残留病灶的长期控制。这种疗效在治疗结束后仍然持续存在，支持免疫治疗在辅助阶段可以诱导持久的抗肿瘤效应，而不仅依赖持续给药。尽管总体生存期数据在本次分析中尚未跨越预设的统计学显著性界值，但无论在全人群还是 PD-L1 高表达亚组中，OS 曲线均呈现出一致的有利趋势，与 DFS 的长期改善方向保持一致。

在此基础上，本研究最具突破性的贡献来自于对 ctDNA 的探索性分析。通过在术后、治疗开始前检测 ctDNA，研究将患者分为 ctDNA 可检出与不可检出两类，并揭示了两者在自然病程和治疗获益方面存在显著差异。ctDNA 可检出的患者表现出极高的复发风险，其无病生存期和总生存期均明显劣于 ctDNA 不可检出者，提示 ctDNA 能够作为反映分子层面残留病灶的强有力预后指标。更为关键的是，在 ctDNA 可检出人群中，纳武利尤单抗相较于安慰剂显著改善了 DFS、OS 以及其他多项时间-事件终点，而在 ctDNA 不可检出人群中，治疗组与对照组之间几乎未观察到差异。这一现象表明，免疫治疗的真实获益并非均匀分布于所有“高危”患者，而是高度集中于体内仍存在分子残留疾病的亚群。

这一发现具有深远的临床与方法学意义。传统的辅助治疗决策主要依赖病理分期、淋巴结状态以及是否接受新辅助治疗等解剖学和临床指标，但这些因素并不能直接反映患者体内是否仍存在可导致复发的肿瘤残留。ctDNA 的引入，使得术后风险评估从宏观病理层面迈入分子层面，为区分“真正需要辅助治疗的患者”和“可能已被手术治愈的患者”提供了全新的工具。本研究显示，在 ctDNA 不可检出的患者中，即便不接受辅助免疫治疗，其长期无病生存率也已相当可观，而在此基础上进一步加用免疫治疗，并未带来额外可检测的获益。这一结果提示，在未来的临床实践中，ctDNA 有潜力用于避免部分患者接受不必要的治疗，从而减少长期毒性和医疗负担。

从治疗策略角度看，本研究推动了辅助免疫治疗理念的重要转变。以往的辅助治疗模式强调“高危即治疗”，而本研究所呈现的数据支持一种更加精细化的路径：即将辅助免疫治疗优先用于 ctDNA 阳性、真正存在高复发风险的患者，而对 ctDNA 阴性患者则可以考虑观察或去强化治疗。这种基于分子残留病灶的风险分层，不仅提高了治疗的精准性，也为未来的临床试验设计提供了清晰方向，例如围绕 ctDNA 状态进行分层随机、治疗强化或减量的前瞻性研究。

在安全性方面，随着随访时间的延长，并未观察到新的治疗相关不良事件信号，且在治疗结束多年后，患者仍保持良好的耐受性。这一点与在黑色素瘤和非小细胞肺癌等疾病中观察到的长期辅助免疫治疗安全性一致，进一步增强了在治愈性意图场景下使用免疫检查点抑制剂的信心。

总体而言，这项 5 年随访更新不仅确认了纳武利尤单抗在高风险肌层浸润性尿路上皮癌辅助治疗中的持久无病生存获益，更重要的是，通过 ctDNA 的探索性分析，首次在成熟的Ⅲ期随机研究中清晰展示了免疫治疗获益与分子残留病灶之间的高度相关性。这一结果标志着辅助治疗领域从以解剖学风险为核心的“普遍治疗”模式，迈向以分子风险为导向的精准治疗新阶段，为未来个体化辅助治疗策略的建立奠定了坚实基础。