中国发表 | GLP-1疗法未来方向：创新口服小分子与递送技术革新

在代谢疾病治疗领域，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）相关疗法已成为里程碑式的存在。近日，四川大学华西医院代谢性疾病与药物治疗研究所许艺苧研究员联合多伦多大学、麻省理工学院、哈佛大学、比利时鲁汶大学等国际专家，在Endocrine Society期刊发表重磅综述，系统梳理了GLP-1类疗法的临床挑战、创新分子研发及递送技术突破，探索该领域未来的发展方向。

GLP-1疗法的临床现状与瓶颈

GLP-1作为肠道分泌的关键激素，可通过葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空等多重机制，实现降糖、减重及心血管保护，已广泛应用于2型糖尿病（T2DM）、肥胖等代谢疾病治疗。

目前临床应用的GLP-1类药物主要包括GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，但仍存在显著局限：

• 给药方式不便：除口服司美格鲁肽外，多数GLP-1RAs需每周注射，易引发注射部位疼痛、过敏等反应，导致慢性疾病患者依从性不佳；

• 疗效与实用性失衡：DPP-4抑制剂口服便捷，但仅能使GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）活性水平提升2-3倍，降糖减重效果温和；口服司美格鲁肽生物利用度极低（0.4%-1%），且需严格空腹服用；

• 治疗成本高昂：肽类药物的生产特性导致价格居高不下，限制了部分患者的可及性。

创新分子研发：口服小分子GLP-1RAs崛起

为突破肽类药物的局限，口服小分子GLP-1RAs成为研发热点，凭借便捷性和成本优势展现出巨大潜力：

• Orforglipron：每日口服一次，半衰期29-49小时，对GLP-1受体具有高度选择性。Ⅱ期临床试验显示，12mg以上剂量治疗36周，可使T2DM患者糖化血红蛋白（HbA_1c）降低达2.1%，体重减轻10.0%，疗效显著优于每周注射的度拉糖肽；

• Danuglipron：分子量555.6道尔顿，通过激活GLP-1受体的环磷酸腺苷（cAMP）信号通路发挥作用。优化后的缓释剂型支持每日一次给药，安全性与早期临床试验一致；

• 多款候选药物进入临床：包括HDM1002、GSBR-1290、TTP-273、RGT001-075等在内的十余种口服小分子GLP-1RAs已进入临床试验，均以直接靶向GLP-1受体或促进内源性肠道肽分泌为核心机制。

递送技术革新：从长效化到智能化

除分子结构优化外，创新递送技术是提升GLP-1疗法疗效与依从性的关键，目前已形成多维度突破，例如：

超长效注射技术

• 聚合物微球/纳米粒：通过聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）等载体包裹药物，实现缓释效果。如利拉鲁肽PLGA微球在大鼠体内可控制释放30天，司美格鲁肽纳米粒制剂在小鼠体内的降糖作用可持续25天；

• 注射用水凝胶：温敏性生物聚合物水凝胶可作为药物储库，单次皮下注射后缓慢释放药物。司美格鲁肽负载水凝胶在大鼠体内实现42天持续暴露，推测在人体内可维持4个月以上疗效。

无创与智能化递送系统

• 微针贴片：兼具皮下注射与透皮贴剂优势，无痛便捷，可实现药物靶向递送。负载利拉鲁肽PLGA纳米粒的溶解型微针贴片，在肥胖糖尿病小鼠体内可控制血糖15天；

• 口服递送技术：包括渗透增强剂（如SNAC、辛酸钠）、纳米/微米颗粒载体、口服微型机器人等。其中，液注射型自定向毫米级给药器（L-SOMA）在猪体内的生物利用度达78%，突破了口服生物大分子的吸收瓶颈；

• 智能电子设备：结合传感与按需给药功能，如智能手机控制的光响应工程细胞植入物，可根据血糖阈值自动触发GLP-1释放，实现精准调控。

基因与细胞疗法

• 基因治疗：通过腺相关病毒（AAV）载体递送GLP-1基因，单次注射即可实现长期代谢调控。在db/db小鼠模型中，GLP-1胰腺基因治疗（GLP-1 PGTX）10周内使空腹血糖降低70%，体重减轻27%，疗效优于每日注射司美格鲁肽；

• 营养诱导细胞疗法：通过饮食成分（如咖啡因）调控工程细胞的GLP-1合成与释放，实现体内激素的实时智能调节。