News | 从益生元到工程微生物：基于微生物原理的特应性皮炎治疗方式

特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，主要症状包括皮肤干燥、瘙痒以及反复出现的湿疹样皮损，其发病机制涉及遗传易感性、环境因素、免疫失调以及微生物菌群失衡等复杂因素的互相作用。AD的显著特征之一是金黄色葡萄球菌（S.aureus）定植增加，在超过90%的患者皮损处可发现该菌，它会加重病情，导致皮肤屏障进一步受损和免疫刺激。治疗AD中的金黄色葡萄球菌感染最常用的方法是局部或全身使用抗生素，但这可能会破坏共生的皮肤和肠道微生物群。在医学顶刊《英国皮肤病学杂志》（BJD）近期发表的一篇综述中，研究人员描述了针对皮肤微生物群的各种疗法，以减少AD的感染和炎症，包括微生物群移植以及使用益生元、益生菌和后生元。此外，该综述还提供了关于利用合成生物学工程改造和利用皮肤微生物群中的细菌作为下一代益生菌的见解。

特应性皮炎的局部微生物治疗

皮肤微生物群移植涉及将健康供体的微生物群转移到患者皮肤的消毒区域，以改善皮肤健康。尽管这种方法能提供天然的皮肤微生物，但其局限性在于供体细菌产量低，通常需要中间培养，且有可能转移病原微生物。一项植入研究显示，将供体来源的痤疮丙酸杆菌（C.acnes）菌株局部应用3天，可暂时改变受体皮肤的微生物群。另一项开创性研究将舌部细菌移植到干燥和皮脂腺皮肤部位，尽管仅观察了8小时，但移植的微生物在干燥皮肤上持续时间更长，而皮脂腺部位则迅速恢复到原有的微生物群，这凸显了局部环境因素的作用。

在没有皮肤感染的情况下，诸如夫西地酸和莫匹罗星之类的抗生素已被用于控制AD，这类药物通过减少金黄色葡萄球菌的过度生长来控制病情。然而，在外用皮质类固醇治疗中添加抗生素并未显示出对疾病管理有额外益处，因此建议仅在出现继发性细菌感染时短期使用抗生素。

除了消除微生物之外，利用微生物的有益作用也可用于管理AD，这可以通过基于微生物的疗法来实现。

益生元是能被宿主微生物选择性利用作为营养物质以恢复微生物平衡的底物。被广泛研究的益生元主要应用于肠道且来源于膳食食品，可分为低聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS）两大类。肠道共生菌会产生特定的酶来降解这些分子为单糖，从而为其代谢提供能量，并促进其短链脂肪酸（SCFAS）的生成。这些短链脂肪酸具有多种健康益处，可减少皮肤的经表皮失水率和改善屏障功能。此外，游离氨基酸或脂质等更适用于皮肤的营养物质可被共生皮肤细菌代谢，这可能代表一种更有效的皮肤应用益生元策略。例如，AD患者的共生痤疮丙酸杆菌较少，通过补充脂质等营养物质可支持其重新定植和功能。

与益生元相比，后生元还具有不含活微生物的优势，从而消除了治疗过程中可能引发的不良感染风险。后生元是灭活微生物及其（分泌）成分的制剂，包括细胞裂解物、无细胞上清液和生物活性分子。含有短小芽孢杆菌裂解物的外用制剂可降低AD患者的SCORAD评分，这可能是通过抑制金黄色葡萄球菌和免疫调节共同作用实现的。据报道，当与益生元成分结合使用时制剂可减轻AD的严重程度，并在角质形成细胞培养中诱导抗炎反应。在AD领域外用后生元的临床证据有限，但更广泛的皮肤病学研究表明其具有治疗潜力。例如，瑞士乳杆菌的无细胞上清液可保护角质形成细胞免受中波紫外线（UVB）损伤，而热灭活的嗜酸乳杆菌可抑制痤疮丙酸杆菌生物膜的形成，因此可能有助于治疗寻常痤疮。

能够给宿主带来健康益处的活性微生物被称为益生菌。近十年来，用于治疗AD的局部活体微生物药物（LBPs）的研究显著增加。其中，Staphylococcus hominis 49（Sh49）展现出广泛的前景，这是一种特殊的人葡萄球菌种（S. hominis）变体，能选择性抑制金黄色葡萄球菌的生长，同时不影响常见的皮肤共生菌。此外，Sh9还能减少对这种环脂肽类抗生素敏感的菌株中的金黄色葡萄球菌定植，同时使湿疹症状得到改善。

基于益生菌的天然优势，基因工程能够赋予微生物全新的能力。基因工程菌株，也称为工程活体微生物药物（eLBPs），与传统的治疗递送系统相比eLBPs具有优势，它们能够自我复制、监测周围环境并动态产生治疗分子。由于缺乏针对皮肤原生微生物的基因工程工具，将工程益生菌局部应用于皮肤仍受到限制。仅有一项研究探索了局部使用工程细菌治疗AD。该研究对乳酸乳球菌进行了基因工程改造，使其产生针对金黄色葡萄球菌的噬菌体裂解酶，在体外实现了特异性裂解。

痤疮丙酸杆菌是皮肤中最丰富的共生菌，被认为是局部疗法的替代载体。尽管部分文献提出了对某些痤疮丙酸杆菌菌株与寻常痤疮关联的担忧，但致病机制越来越多地与特定的菌株类型相关联。因此，选择具有保护特性的菌株对于将不良反应的风险降至最低至关重要。

计算机模拟模型有助于理清分子和生态层面内部及相互之间的反馈机制，还能为预测、测试和重新设计eLBPs的性能提供途径，以确保其在体内的成功应用和治疗效果，弥补体外皮肤模型的不足。例如，可以基于文献或临床数据开发计算机模拟模型，来描述eLBPs与免疫细胞及免疫反应因子（如细胞因子、抗菌肽）之间预期的相互作用。

总体而言，尽管目前针对AD的局部应用工程微生物的临床应用仍处于早期阶段，但通过定制活微生物以实现针对性作用和提高安全性的方式仍然充满潜力。结合该领域的持续发展，eLBPs不断扩充的工具箱凸显了针对AD开发基于微生物的新疗法的可能性，在这个过程中，预测性的测试策略至关重要。迭代的设计-构建-评估-学习循环，辅以体外皮肤模型和计算机模拟，能够支持新一代更安全、更持久的微生物疗法的合理开发。