News | 阿尔茨海默病神经精神症状：从认知外的“隐形负担”到精准干预新方向

阿尔茨海默病（AD）常以认知功能衰退为核心标签，但非认知性神经精神症状（NPS，又称痴呆的行为和心理症状BPSD）却贯穿疾病全程，成为影响患者生存质量、加重照护者负担的关键因素。最新发表于Alzheimer's & Dementia的研究系统梳理了AD相关NPS的研究历程、机制探索与治疗进展，为临床实践与科研方向提供了权威参考。

NPS并非AD的“附属症状”，而是疾病固有的核心表现之一。美国两项人群样本研究证实，AD患者中NPS的患病率近乎普遍：其中一项为期5年的人群研究显示，98%的AD患者会出现NPS，涵盖抑郁、躁动、淡漠、睡眠障碍、精神病性症状等多种神经精神症状表现。更值得关注的是，约55%的AD患者在认知功能下降或主观认知障碍出现前，便以NPS为首发症状，且早期出现的NPS与疾病快速进展至重度痴呆密切相关（3年进展风险比达2.13），还会显著增加患者残疾率、机构化率及死亡率，同时加重照护者负担。

值得注意的是，NPS并非AD特有，在路易体痴呆、额颞叶痴呆等其他痴呆类型中也常见，但不同痴呆类型的NPS病理生理机制存在差异，需针对性干预。

长期以来，NPS因症状异质性强、缺乏统一分类标准，常被归为“认知衰退的继发反应”。2010年后，一系列国际研究圆桌会议推动了NPS研究的范式转变，其中最具里程碑意义的是轻度行为障碍（MBI）概念的提出。

MBI被定义为晚年新发的持续性NPS，与原发性精神疾病无关，是区别于长期行为或人格模式的病理状态，可作为认知下降及全因痴呆（含AD）的风险状态信号。其核心包含五大维度：动机减退（如淡漠、漠不关心）、情感失调（如焦虑、情绪低落）、冲动失控（如躁动、脱抑制）、社交不当（如缺乏共情、社交礼仪丧失）及感知/思维内容异常（如妄想、幻觉）。

研究证实，MBI与AD生物标志物高度相关：伴有MBI的轻度认知障碍（MCI）患者，其内嗅皮质与海马体萎缩更显著，脑脊液Aβ42水平更低、p-tau/Aβ42比值更高，且5年后进展为临床或病理证实AD的风险显著升高，为AD的早期识别与干预提供了新靶点。

NPS的发病机制具有复杂性，是神经退行性改变与生态心理社会因素（环境、个人经历、人格特质等）的复杂交互结果。目前研究已逐步从理论推测走向神经生物学实证：

◆ 神经环路层面：功能磁共振（fMRI）研究显示，不同NPS与特定脑网络连接异常相关，如AD患者的妄想症状与左侧顶下小叶与默认模式网络（DMN）的连接减弱显著相关；

◆ 神经递质系统：单胺能系统（如血清素能、多巴胺能）的退行性改变被证实与NPS发生密切相关，这为靶向药物研发提供了依据；

◆ 生物标志物：MBI状态与AD核心生物标志物（脑脊液Aβ、tau蛋白，血浆神经丝轻链，PET显示的淀粉样蛋白沉积与tau蛋白摄取）存在明确关联，且独立于认知功能水平。

NPS的精准评估是干预的前提，目前已形成多层次评估工具体系：

◆ 广谱评估工具：以神经精神问卷（NPI）应用最广泛，已发展为包含14个症状领域的完整版（NPI-C）及简化版（NPI-Q），涵盖照护者访谈、患者评估与临床印象，适用于治疗效果评价；

◆ 窄谱评估工具：针对特定NPS类型，如康奈尔痴呆抑郁量表（CSDD）聚焦抑郁症状，科恩-曼斯菲尔德躁动量表（CMAI）专注躁动评估；

◆ 早期筛查工具：基于MBI概念开发的MBI检查表（MBI-C）包含34个条目，覆盖五大MBI维度，专为认知正常、主观记忆抱怨或MCI人群设计，更注重症状严重程度而非频率，能更精准预测照护者困扰。

所有标准化评估工具均强调，需结合患者既往精神病史与治疗史，以区分新发NPS与终身性精神疾病的叠加效应。

NPS的治疗曾长期陷入困境：传统精神类药物（如抗精神病药）虽能轻度改善部分症状，但存在心脑血管事件、增加死亡率等严重风险，无一款获FDA批准用于AD相关精神病性症状或抑郁的治疗。2010年后，治疗范式逐步转向“AD特异性表型靶向”，取得多项突破：

◆ 躁动症状干预：2022年，非典型抗精神病药布瑞哌唑（brexpiprazole）获FDA批准用于AD相关躁动治疗；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）西酞普兰（citalopram）在临床试验（CitAD）中证实，对AD相关躁动有效且安全，还能改善躁动伴随的妄想与幻觉，成为躁动早期干预的重要选择；

◆ 药物重定位探索：用于精神分裂症治疗的KarXT（呫诺美林曲司氯铵；xanomeline/trospium chloride）、用于重度抑郁症的AXS-05（右美沙芬安非他酮；dextromethorphan/bupropion），因作用机制与AD病理相关（如毒蕈碱受体调控、NMDA受体拮抗），正被评估用于AD相关精神病性症状与躁动的治疗；

◆ 亚型精准靶向：研究发现，西酞普兰的疗效主要集中于“情感性躁动”亚型，而非“脱抑制性躁动”，提示NPS亚型分型对治疗选择的重要性。

行为治疗、认知行为疗法、结构化活动与社交参与等非药物干预，已被证实能有效改善躁动、抑郁等NPS。基于DICE（描述-调查-创建-评估）原则开发的智能应用WeCare Advisor，通过赋能照护者掌握NPS管理技能，显著降低了症状严重程度与照护者困扰，成为非药物干预的代表性工具。研究强调，非药物干预应与药物治疗整合，尤其适用于药物应答不佳的患者。

阿尔茨海默病研究中心（ADRCs）与国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）在NPS研究中发挥了基石作用：通过资助开发NPI等标准化评估工具，建立包含尸检、遗传数据的统一数据集（UDS），已支持近200项NPS相关研究，涵盖种族差异、疾病进展影响等多个方向。

随着UDS第4版（UDSv4）的推行，所有无痴呆诊断的参与者将常规进行MBI评估并纳入NACC数据库，为MBI的机制研究、生物标志物鉴定、遗传关联分析等提供了全球最大规模的队列资源。同时，ADRCs通过资助青年研究者、推动跨机构合作，促成了国际阿尔茨海默病研究与治疗协会（ISTAART）NPS专业兴趣组的成立，为研究合作搭建了重要平台。

NPS的研究已从“认知附属症状”的认知误区，走向“早期预警、精准分型、靶向干预”的新阶段。未来研究将进一步聚焦MBI与AD病理的关联机制，探索基于生物标志物的NPS亚型分型，开发更具针对性的药物与非药物干预方案。对于临床而言，重视AD全程的NPS筛查与评估，整合多维度干预策略，不仅能改善患者生存质量，更有望延缓疾病进展，为AD的综合管理开辟新路径。