奥希替尼联合含铂双药 VS. 奥希替尼在EGFR突变且奥希替尼耐药的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性(COMPEL研究)

奥希替尼是一款三代、不可逆、口服EGFR-TKI类药物，可选择性阻断EGFR敏感突变及T790M突变。基于III期FLAURA研究，奥希替尼相较于一代EGFR-TKI具有更好的PFS和OS，因此成为这部分患者一线标准治疗选择。此外，该药具有良好的通过中枢神经系统能力。但多数患者接受靶向治疗后仍然出现疾病进展，后续治疗选择有限，含铂双药化疗是这部分患者标准治疗。奥希替尼耐药的原因较多，部分亚克隆仍然保持对抑制EGFR信号通路的依赖，此外，中枢神经系统进展病灶与非中枢神经系统进展原因可能存在不同，因为中枢神经系统的暴露剂量更低，因此，耐药后继续给予奥希替尼治疗可能具有一定作用，尤其是对于中枢神经系统病灶控制，本研究旨在探索奥希替尼耐药后，在含铂双药化疗基础上继续接受靶向药物治疗的疗效及安全性。

这是一项III期、全球、随机、双盲对照临床研究，纳入年龄大于等于18周岁，组织病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，稳定的脑转移患者允许入组，患者携带19del或21L858R突变且接受三代靶向药物治疗后出现耐药，符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为奥希替尼80mg，口服，每日一次，或含铂双药化疗(培美曲塞500mg/m2，卡铂AUC=5)，每3周一次，4周期后给予奥希替尼或安慰剂维持治疗。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括研究者评估的颅内PFS及安全性。

从2021年10月至2024年2月，6个国家98例患者随机，联合治疗组和单纯化疗组均入组49例患者，两组均有48例患者接受治疗。数据分析时，两组分别有15%和13%的患者仍然接受研究药物治疗。基线特点均衡可比。IV期患者占比分别为100%和98%，入组时分别有22%和24%的患者有中枢神经系统转移，19del患者占比分别为65%和55%，两组分别有65%和86%的患者出现PFS事件，中位PFS分别为8.4个月和4.4个月，HR=0.43，6个月PFS率为64%和32%。两组分别有37%和51%的患者出现新发病灶，分别有10%和27%的患者出现新发脑转移病灶；中位颅内PFS分别为15.9个月和8.6个月，HR=0.56，6个月颅内PFS率分别为87%和63%；非颅内PFS分别为8.4个月和5.2个月，HR=0.43，6个月PFS率分别为65%和35%，非颅内ORR为35%和29%。数据分析时，两组分别有53%和57%的患者出现死亡事件，中位OS分别为15.9个月和9.8个月，HR=0.71，95% CI, 0.42~1.23，12个月OS率分别为67%和47%。

一线奥希替尼治疗后，非中枢神经系统进展的晚期非小细胞肺癌患者，在含铂双药化疗基础上接受奥希替尼治疗与更好的PFS和OS有关。这项研究支持奥希替尼跨线治疗。