期刊精要 | Nat Commun：二甲双胍未改善1型糖尿病成人胰岛素抵抗但降低胰岛素用量

• 胰岛素抵抗是1型糖尿病（T1D）中一种未被充分认识的心血管危险因素，二甲双胍对T1D成人患者胰岛素抵抗的影响尚不明确

• 二甲双胍治疗T1D胰岛素抵抗研究（INTIMET）是一项为期26周的随机双盲临床试验，旨在评估二甲双胍是否能够降低T1D成人患者的胰岛素抵抗

• 研究结果显示，二甲双胍未能降低T1D患者的胰岛素抵抗，但在减少胰岛素剂量方面优于安慰剂

背景与方法

• 胰岛素抵抗是T1D中一种重要的代谢紊乱，在T1D中备受关注，包括使用心血管疾病替代指标在内的研究均报告了胰岛素抵抗与心血管风险之间的关联；然而，这种关联是由肌肉还是肝脏胰岛素抵抗驱动的，此前尚未得到明确研究

• 二甲双胍低价、安全，是解决T1D胰岛素抵抗问题的理想候选药物；采用金标准钳夹技术直接测量T1D患者胰岛素抵抗的研究仅在青少年群体中开展过，目前尚无研究运用该钳夹技术评估二甲双胍对T1D成人患者胰岛素抵抗的影响

• 本项横断面研究，纳入标准：病程至少10年的T1D患者，年龄在20-55岁、空腹C肽＜0.3 nmol/L且糖化血红蛋白（HbA_1c）＜9.5%（80 mmol/mol）；采用两步高胰岛素-正常血糖夹法，量化肌肉、肝脏和脂肪组织的胰岛素抵抗情况，并明确与肌肉和肝脏胰岛素抵抗相关的生化及临床特征

• 随后开展为期6个月的随机对照临床试验INTIMET，T1D患者随机（1∶1）分配为二甲双胍组或安慰剂组；二甲双胍组逐步滴定至1500 mg/天，安慰剂组服用外观一致的安慰剂，疗程26周

• 主要终点为26周后肝脏胰岛素敏感性的变化；预先指定的次要终点指标包括肌肉胰岛素敏感性的变化、脂肪组织胰岛素敏感性的变化、胰岛素剂量、HbA_1c以及连续血糖监测参数、生长分化因子15（GDF15）以及其他血管和代谢指标

主要发现

横断面研究结果

• 2019年11月至2021年12月期间，纳入40例T1D成人患者和20例无糖尿病受试者

• 与无糖尿病组相比，T1D患者存在多组织胰岛素抵抗，表现为肝脏（内源性葡萄糖生成[EGP]升高64%）、肌肉（葡萄糖输注率[GIR]降低29%）及脂肪组织（非酯化脂肪酸[NEFA]水平升高）的胰岛素抵抗

INTIMET研究

• 二甲双胍组有19例受试者，安慰剂组有18例受试者完成研究

• 主要终点为26周肝胰岛素敏感性的变化；26周时，与安慰剂组相比，二甲双胍组未显著改变EGP（平均差异为0.2 μmol/kg去脂体重[FFM]/分钟[min]，95%置信区间：-0.4至0.8 μmol/kg FFM/min；P=0.53）

• 安全性：总体而言，二甲双胍耐受良好，不良反应表现可接受；两组的低血糖发生率或酮症酸中毒发作次数均未增加

临床意义

• 研究结果并不支持二甲双胍治疗可以降低T1D成人的胰岛素抵抗，但表明二甲双胍可能通过与胰岛素抵抗无关的机制降低胰岛素用量；节约胰岛素用量和降低外周高胰岛素血症的潜在心血管益处值得进一步研究