News | 阿尔茨海默病治疗格局演进：从Aβ靶向到tau干预的突破与展望

阿尔茨海默病作为最常见的tau蛋白病和痴呆类型，全球患者占痴呆病例的近六成，预计2050年将增至1.53亿例，带来沉重的健康与社会经济负担。近年来，阿尔茨海默病治疗研究实现里程碑式突破，从传统的β淀粉样蛋白（Aβ）靶向策略，逐步拓展至tau蛋白靶向干预，联合疗法与多靶点探索也成为新方向，为疾病修饰治疗带来新希望，相关综述于近日发表于Cell期刊。

经过数十年的临床试验迭代优化，抗Aβ免疫疗法终于实现临床突破。美国FDA先后批准了仑卡奈单抗（lecanemab）和多奈单抗（donanemab）两款药物，成为阿尔茨海默病治疗领域的重要里程碑。

在III期CLARITY AD试验中，仑卡奈单抗以剂量依赖方式显著清除Aβ斑块，使早期阿尔茨海默病患者的认知衰退减缓27%，并改善生物标志物水平，于2023年6月获得完全批准。另一款药物多奈单抗在TRAILBLAZER-ALZ 2 III期试验中表现更优，不仅快速高效清除Aβ，整体疾病进展减缓29%，在低至中度tau水平患者中更是达到40%的减缓效果。

这些成果验证了Aβ级联假说的合理性，同时建立了阿尔茨海默病治疗的关键框架：以ATN病理（Aβ病理、tau病理、神经变性）为生物学基础，借助PET成像和脑脊液、血液生物标志物实现患者分层与疗效监测，为后续疗法开发提供了可借鉴的临床试验范式。

尽管Aβ靶向疗法能有效清除淀粉样斑块，但对tau生物标志物的改善有限，而tau病理与阿尔茨海默病临床症状进展高度相关，成为疾病进展的关键执行因素。基于Aβ疗法的研发经验，tau靶向疗法快速推进并取得实质性突破。

tau靶向反义寡核苷酸（ASO）药物BIIB080在I b期试验中展现出显著的疾病修饰潜力。该药物在46例轻度阿尔茨海默病患者中进行的36周递增剂量试验及长期延伸研究显示，BIIB080呈剂量依赖性降低脑脊液中可溶性总tau和磷酸化tau水平，并通过tau PET检测证实tau聚集减少。在100周时，治疗组所有评估脑区的tau积累均较基线显著降低，同时伴随认知功能改善的有利趋势，该药物已于2025年4月获得FDA快速通道资格。

继第一代N端靶向tau抗体失败后，聚焦微管结合区（MTBR）的第二代抗体取得重要进展。在II期TOGETHER试验中，Bepranemab治疗80周后，tau PET检测显示tau聚集减缓33%-58%，同时阿尔茨海默病认知评估量表14项版（ADAS-Cog14）评分降低21%-25%，实现了tau病理与认知功能的双重改善。尽管全人群未达到主要终点（CDR-SB），但在基线tau水平较低或APOE4阴性的预设亚组中，临床获益具有统计学意义。

另一款第二代抗体E2814在小规模试验中也显示出积极信号，治疗2年后使脑脊液中p-tau217和MTBR-tau水平分别降低50%和75%，部分患者的tau PET结果呈现稳定趋势。这些结果证实，靶向MTBR区域的tau干预可实现生物学疾病修饰，为阿尔茨海默病治疗提供了新的有效路径。

Aβ与tau疗法的研发历程提炼出关键成功要素：一是生物标志物导向的患者选择，基于Aβ PET、tau PET及脑脊液/血液生物标志物（如MTBR-tau243、p-tau217）筛选适宜人群，明确干预窗口期；二是精准的靶向设计，Aβ疗法需实现斑块清除至24 centiloids以下的阈值，tau疗法则聚焦MTBR这一聚集与播种关键区域；三是合理的试验终点设置，CDR-SB与iADRS作为核心临床终点，结合生物标志物数据可更全面评估疾病修饰效果。

尽管取得进展，阿尔茨海默病治疗仍面临多重挑战：tau疗法的临床获益需在更大规模试验中验证，共病病理（如α-突触核蛋白病）对治疗效果的影响尚未明确；Aβ与tau的相互作用机制仍需深入解析，联合疗法的最佳时机与剂量组合有待探索；此外，生物效应转化为临床获益的阈值、不同tau蛋白病的治疗差异等问题，仍需通过进一步研究明确。

随着Aβ与tau靶向疗法的逐步成熟，联合治疗已成为提升疗效的重要方向。目前，E2814与仑卡奈单抗的联合试验已在症状前和早期阿尔茨海默病人群中启动，预计2027-2028年公布结果，有望实现对疾病起始与进展阶段的双重干预。

除Aβ与tau外，神经炎症（A(I)TN框架中的"I"）已成为重要靶点，TREM2、APOE相关通路的干预策略正在研发中。同时，突触及神经元网络功能障碍、蛋白稳态异常等神经变性相关机制（ATN框架中的"N"）也成为多靶点治疗的重要组成部分，未来有望通过机制互补的联合疗法实现更高效的疾病阻断。

阿尔茨海默病治疗已从单一靶点探索进入多维度干预的新阶段，Aβ靶向疗法的成功建立了成熟的研发范式，tau靶向疗法的突破验证了疾病修饰的新路径。随着生物标志物技术的精进、临床试验设计的优化以及联合疗法的探索，阿尔茨海默病治疗正逐步从"减缓进展"向"有效阻断"迈进，为全球数百万患者及家庭带来新的希望。未来，通过基础研究与临床转化的深度融合，有望实现阿尔茨海默病从难治性疾病向可治疗疾病的转变。