期刊精要 | FIVE-STAR 试验揭示非奈利酮心肾获益核心为降低肾小球内压力

• 本项针对2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）的机制性临床试验发现，与安慰剂相比，24周非奈利酮治疗并未使心踝血管指数（CAVI）较基线显著降低（组间差异为−0.057；95%置信区间[CI]：−0.428至0.314），尿白蛋白与肌酐比值（UACR）水平降低29%（组间比值为0.71），在24周内有11种循环蛋白（6种上调，5种下调）发生显著变化

• 本项机制性研究表明，在该患者人群中，非奈利酮的临床获益可能源于降低肾小球内压力，而非其对血管僵硬度的作用；蛋白质组学生物标志物或有助于阐明非奈利酮治疗背后的非血流动力学通路

背景与方法

• 盐皮质激素受体过度激活可引发心血管和肾脏损伤；非奈利酮作为一种非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，已被证实能改善T2D合并CKD患者的心肾结局；然而，关于非奈利酮心肾临床获益的作用机制，目前相关研究数据仍较为有限

• 本机制试验（NCT05887817）旨在评估非奈利酮对T2D合并CKD患者血管僵硬度的影响，采用心踝血管指数（CAVI）及心肾生物标志物评估

• 符合纳入条件的 T2D合并CKD患者（估算肾小球滤过率[eGFR]为25至<90 mL/min/1.73m²，尿白蛋白与肌酐比[UACR]为30至<3,500 mg/g Cr）被随机分配接受剂量调整的非奈利酮或匹配安慰剂治疗

• 主要终点是24周CAVI的变化；关键次要终点是24周内UACR与基线的比例变化；探索性分析测量循环蛋白的变化

主要发现

• 本项研究者发起的多中心、前瞻性、双盲、安慰剂对照、平行组随机临床试验在日本13个研究中心开展

• 在102例随机分配患者中，纳入分析101例，其中男性占66.3%，中位年龄73岁，eGFR为56.2 mL/min/1.73 m²，UACR为193.8 mg/g Cr

• 第 24 周，非奈利酮组 CAVI 变化为−0.023（95% CI：−0.299至0.254），安慰剂组为0.011（95% CI：−0.245至0.267），组别差异为−0.057（95% CI：−0.428至0.314；P=0.760）

• 与安慰剂相比，非奈利酮组在第12周使UACR水平降低29%（组间比值0.706，95% CI：0.504至0.989；P=0.043）和24周（组间比值0.709，95% CI：0.506至0.994；P=0.046）

• 非奈利酮还导致eGFR在24周内早期且持续下降，且未增加急性肾小管损伤的尿路生物标志物水平；与安慰剂相比，非奈利酮在181种循环蛋白检测中有11种蛋白表达表现出显著变化

临床意义

• 非奈利酮对T2D合并CKD患者的血管僵硬度无影响，但显著且持续降低了患者的白蛋白尿；非奈利酮的临床获益可能源于降低肾小球内压力，而非改善血管僵硬度；蛋白质组学生物标志物或有助于阐明非奈利酮治疗背后的非血流动力学通路