News | GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽 III 期 EVOKE 试验未达主要终点，阿尔茨海默病治疗转向联合疗法探索

2025年11月24日，EVOKE及EVOKE+ III期临床试验公布结果：GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，在延缓早期症状性阿尔茨海默病患者疾病进展方面，未表现出优于安慰剂的统计学显著性疗效，但试验观察到相关生物标志物改善，且药物安全性与既往数据一致。该研究结果为阿尔茨海默病治疗研发方向提供了关键启示，相关数据将于2025年12月3日在美国圣地亚哥举行的阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）上正式公布，完整结果将在2026年3月的阿尔茨海默病与帕金森病及相关神经系统疾病国际会议（AD/PD^™）上公布。

◆ 既往临床前模型、真实世界证据及心血管结局试验事后分析支持司美格鲁肽探索阿尔茨海默病适应症：超100万美国2型糖尿病患者数据显示，其与胰岛素相比3年阿尔茨海默病发病HR=0.33（95%CI：0.21-0.51），与其他GLP-1受体激动剂相比HR=0.59（95%CI：0.37-0.95）；JAMA Neurology研究证实，GLP-1受体激动剂或SGLT2i治疗的2型糖尿病患者，阿尔茨海默病及相关痴呆风险显著低于其他降糖疗法。

◆EVOKE（NCT04777396）与EVOKE+（NCT04777409）为随机双盲安慰剂对照III期试验，纳入近40国3808名55-85岁轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病痴呆患者，采用生物标志物导向入组，原计划104周主治疗期+52周扩展期。因未达主要疗效终点，终止扩展期研究。

◆ 两项试验分别纳入1855名、1835名患者（118名数据未纳入分析），平均年龄71.8-72.6岁，女性占比51.8%-53.0%，白人占76.6%；基线CDR-SB评分均为3.7分，ADCS-ADL-MCI评分38.9-39.4分，超68%患者CDR全球评分为0.5分，54.5%-59.7%接受阿尔茨海默病特异性药物治疗。

◆ 疗效终点：核心结果显示，在整体研究人群中，司美格鲁肽未达到“显著降低阿尔茨海默病临床进展”的主要疗效终点，基于此结果，终止两项试验的1年扩展期。

◆ 安全性与耐受性：司美格鲁肽在试验中表现出良好的耐受性，安全性特征与既往治疗糖尿病、肥胖的研究数据一致，未出现新的安全性信号。

◆ 生物标志物变化：尽管未达临床疗效终点，两项试验均观察到阿尔茨海默病相关生物标志物的改善，为司美格鲁肽的作用机制探索及后续研究提供了重要线索。

诺和诺德首席科学官兼研发执行副总裁Martin Holst Lange博士表示：“阿尔茨海默病存在巨大未满足医疗需求，尽管成功概率较低，但基于多项指示性数据，我们有责任探索司美格鲁肽的治疗潜力。两项试验采用了高标准研究设计和严谨方法学，感谢所有参与者及照护者的贡献。”

阿尔茨海默病药物发现基金会联合创始人兼首席科学官Howard Fillit博士指出，该结果标志着阿尔茨海默病治疗研发的“根本性转变”——从单一靶向淀粉样蛋白通路，转向针对疾病完整病理生物学机制的多通路干预。“现有抗淀粉样蛋白药物仅能延缓约30%的认知下降，针对其他通路的疗法对于攻克剩余70%的疾病进展至关重要，这两项III期试验的完成，为癌症治疗中已获成功的联合疗法模式奠定了基础。”

值得关注的是，司美格鲁肽已获批用于2型糖尿病、肥胖的治疗，2025年9月时候在欧盟获批用于降低心血管死亡、心脏病发作和中风风险，其在代谢相关疾病中的明确获益与阿尔茨海默病试验中生物标志物的改善，为后续联合治疗策略提供了潜在方向。

EVOKE系列试验虽未证实司美格鲁肽单药治疗阿尔茨海默病的临床疗效，但为阿尔茨海默病的病理机制研究及治疗研发提供了关键数据支撑。随着CTAD以及AD/PD^™会议上详细结果的公布，以及联合疗法探索的推进，有望为阿尔茨海默病治疗带来新的突破。临床及科研领域将持续关注该药物的后续研究，以及GLP-1受体激动剂在神经退行性疾病中的应用潜力。