中国发表｜GLP-1受体激动剂或降低2型糖尿病患者癫痫风险

2型糖尿病（T2DM）患者晚年癫痫发病风险显著升高，这一临床关联已得到广泛关注。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）作为一类兼具降糖及多器官保护潜力的药物，虽然其在神经领域的保护作用有基础研究支持，但临床真实世界证据仍较为匮乏。近日，台湾中山医学大学附属医院内分泌新陈代谢科Edy Kornelius教授团队在 Neurology 发表重磅研究，通过近45万例大样本队列分析，明确了GLP-1 RAs相较于二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i），可显著降低T2DM患者的癫痫发病风险，为该类药物的神经保护价值提供了高级别临床证据。

研究设计：严谨匹配的真实世界队列分析

该研究为回顾性队列研究，数据来源于2015-2023年TriNetX美国医疗协作网络数据库，纳入18岁及以上、首次使用GLP-1 RAs或DPP-4i的T2DM患者。研究严格排除了既往癫痫/癫痫发作病史或使用抗癫痫药物的患者，以确保结局指标为新发癫痫。为减少混杂因素影响，研究采用1:1倾向评分匹配（PSM），基于人口统计学特征、社会经济状态、体重指数（BMI）、合并症（如心血管疾病、神经疾病等）及基线用药情况进行匹配，最终形成两组各226,383例患者的均衡队列（平均年龄60.5岁，女性占比47.1%）。研究主要结局为新发癫痫（通过ICD-10-CM编码G40.x界定），采用Cox比例风险模型计算风险比（HR）及95%置信区间（CI），并通过亚组分析及敏感性分析验证结果稳健性。

核心结果：GLP-1 RAs显著降低癫痫风险，司美格鲁肽效果最突出

随访期间，GLP-1 RAs组共1,670例患者发生癫痫，累积发生率为2.35%；DPP-4i组则有1,886例发病，累积发生率为2.41%。统计分析显示，GLP-1 RAs使用与癫痫风险显著降低相关，总体HR为0.84（95%CI 0.78-0.90），且这一保护效应在不同时间节点均稳定存在：1年时HR为0.71（95%CI 0.62-0.80），3年时HR为0.81（95%CI 0.74-0.88），5年时HR为0.82（95%CI 0.76-0.88）。

亚组分析显示，不同GLP-1 RA制剂对癫痫风险的影响存在异质性：司美格鲁肽表现出最强的保护作用（HR 0.68，95%CI 0.60-0.77）；利拉鲁肽（HR 1.02，95%CI 0.88-1.18）与度拉糖肽（HR 0.93，95%CI 0.84-1.03）则未显示出显著的风险降低效应，提示GLP-1 RAs的神经保护作用可能与药物的药代动力学特征、血脑屏障穿透能力或受体结合特性相关。

在按年龄（18-64岁 vs ≥65岁）、性别、种族（白种人、黑种人、亚裔）、BMI（<30 vs ≥30 kg/m²）及合并症（高血压、心血管疾病、卒中史等）划分的亚组中，GLP-1 RAs的癫痫保护效应均保持方向一致。其中，既往有卒中史的患者获益更为显著（HR 0.79，95%CI 0.63-0.99），提示该类药物可能对高神经风险人群具有特殊价值。

敏感性分析中，排除存在药物暴露重叠或换药的患者后，GLP-1 RAs组癫痫风险仍显著降低（HR 0.71，95%CI 0.64-0.78），且1年、3年、5年的时间特异性HR分别为0.63（95%CI 0.53-0.75）、0.69（95%CI 0.61-0.78）、0.71（95%CI 0.64-0.80），进一步证实了核心结果的可靠性。此外，按疫情前后（2015-2019 vs 2020-2023）分层分析显示，两组时期均存在显著保护效应（HR分别为0.89和0.78），排除了疫情相关混杂因素的影响。

研究意义与机制探讨

该研究首次在大样本真实世界队列中证实，GLP-1 RAs相较于无明确神经保护作用的DPP-4i，可显著降低T2DM患者的癫痫发病风险，拓展了该类药物降糖之外的神经保护价值。结合基础研究证据，GLP-1 RAs的抗癫痫潜力可能与其神经保护机制相关：GLP-1受体在中枢神经系统广泛表达，该类药物可穿透血脑屏障，通过减轻氧化应激、抑制炎症反应、调节神经递质信号（增强γ-氨基丁酸能信号、抑制谷氨酸兴奋性毒性）等途径稳定神经元功能，从而减少癫痫发作的病理基础。值得注意的是，DPP-4i虽理论上可升高内源性GLP-1水平，但在本研究及既往临床试验中均未显示出神经保护获益，可能与其中枢作用强度较弱相关，进一步凸显了GLP-1 RAs的特异性优势。

研究存在一定局限性：作为观察性研究，仍可能存在未测量的残留混杂（如遗传易感性、生活方式等）；癫痫诊断基于ICD-10-CM编码，可能存在分类偏倚；未纳入双受体激动剂替尔泊肽，结果无法外推至该类新药；缺乏治疗依从性及剂量相关数据。未来研究需进一步验证GLP-1 RAs在不同人群中的适用性，探索药物效应差异的机制，明确癫痫风险降低与代谢指标改善的相关性，并通过前瞻性试验确认其临床应用价值。