期刊精要 | 司美格鲁肽联用或不联用盐皮质激素受体拮抗剂治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的疗效

• 本项预设二次分析旨在评估司美格鲁肽（semaglutide）的疗效与安全性是否受盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）联用的影响

• 研究结果表明，无论患者基线时是否使用MRA，司美格鲁肽在肾脏结局、主要不良心血管事件（MACE）及全因死亡率方面均展现出一致的获益

背景与方法

• MRA常用于2型糖尿病（T2D）合并慢性肾病（CKD）的治疗；司美格鲁肽作为胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1 RA），已被证实可改善T2D患者的肾脏和心血管（CV）结局；GLP-1RA与MRA通过不同且可能具有互补性或相互作用的机制作用于肾脏和心脏，但目前尚无专门试验探讨两者联用对T2D合并CKD患者主要肾脏结局及心血管（CV）结局的影响

• 本研究是每周一次司美格鲁肽评估肾功能试验（FLOW，NCT03819153）的预设二次分析，旨在评估基线盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的使用对司美格鲁肽在肾脏、心血管及死亡率相关结局方面疗效的影响

• 研究人员通过中央交互式网络应答系统，将T2D合并CKD受试者随机（1:1）双盲分配至两组，一组每周皮下注射1.0 mg司美格鲁肽，另一组每周皮下注射匹配的安慰剂；纳入标准为：正在接受稳定的最大标注剂量或耐受剂量的肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂治疗，且估算肾小球滤过率（eGFR）为25-75 mL/min/1.73 m²，同时满足以下尿白蛋白/肌酐比值（UACR）条件之一：若eGFR≥50 mL/min/1.73 m²，则UACR为300-5,000 mg/g；若eGFR为25-<50 mL/min/1.73 m²，则UACR为100-5,000 mg/g；无法耐受RAS抑制剂或该类治疗存在禁忌的个体也符合入组条件

• 主要肾脏结局为五项指标构成的复合终点，包括：估算eGFR较基线值持续下降≥50%（持续至少28天）、肾衰竭（启动慢性透析、接受肾移植，或eGFR降至<15 mL/min/1.73 m²且持续至少28天），或因肾脏疾病或心血管（CV）疾病导致的死亡

主要发现

• 2019年6月至2021年5月期间，研究共筛选了5,581例受试者，其中3,533例完成随机分组；根据基线是否使用MRA进行分层分析，使用MRA的受试者共257例（司美格鲁肽组[n=136]，安慰剂组[n=121]），未使用MRA的受试者共3,276例（司美格鲁肽组[n=1,631]，安慰剂组[n=1,645]）；基线时受试者使用的MRA包括螺内酯、依普利酮、艾沙利酮

• 基线使用MRA的受试者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽组的主要肾脏结局风险降低49%（发生59起事件；风险比[HR] 0.51，95%置信区间[CI] 0.30-0.86，P=0.012）；基线未使用MRA的受试者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽组的主要肾脏结局风险降低21%（发生682起事件；HR 0.79，95% CI [0.68，0.92]；P=0.002）

• 在主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡率方面，司美格鲁肽的获益在两组中均无异质性（交互作用P值均>0.7）

• 治疗104周时，与安慰剂相比，司美格鲁肽降低了受试者的UACR水平：基线使用MRA组降低15%（95% CI -41，31），基线未使用MRA组降低33%（95% CI 26，39），组间交互作用P值=0.22；司美格鲁肽对eGFR下降的延缓作用在两组中也相似（交互作用P值=0.71）

• 在基线使用与未使用MRA的受试者亚组中，高钾血症发生率对比的交互作用P值=0.12；在基线使用MRA的受试者亚组中，司美格鲁肽组与安慰剂组的严重不良事件发生率分别为55.1%与66.9%；在基线未使用MRA的受试者亚组中，两组的严重不良事件发生率分别为49.2%与52.8%；最常见的严重不良事件为感染性疾病以及心、肾相关疾病

临床意义

• 本研究发现进一步充实了有关司美格鲁肽与MRA联用对肾脏、心血管事件和死亡率具有附加治疗效果的证据

•鉴于司美格鲁肽与MRA两类药物均具有显著获益，且二者联用的安全性可控，在治疗T2D合并CKD的患者时，可考虑采用这一联合用药方案