HER3-DXd 在乳腺癌与非小细胞肺癌活动性脑转移中的研究综述

脑转移是乳腺癌和非小细胞肺癌患者常见的进展形式，在多线治疗后的长期生存中出现的比例更高。局部治疗是控制颅内病灶的重要手段，包括手术、立体定向放射治疗和全脑放疗，但反复治疗的耐受性和长期神经系统毒性限制了其反复使用的可能性。对于治疗史复杂、出现新发脑转移或局部治疗后进展的患者，能够在中枢神经系统中发挥作用的系统性治疗具有重要意义。HER3 在乳腺癌和非小细胞肺癌中均可检测到表达，并可在脑转移灶中观察到，为靶向 HER3 的抗体–药物偶联物 patritumab deruxtecan（HER3-DXd）提供了使用基础。HER3-DXd 的结构包括抗 HER3 抗体、可切割连接子及拓扑异构酶 I 抑制剂 payload，通过 HER3 介导的内吞作用进入肿瘤细胞并在连接子断裂后释放细胞毒成分。

TUXEDO-3 是一项开放标签、多中心、单臂 II 期研究，纳入具有活动性脑转移的乳腺癌和非小细胞肺癌患者。入组标准要求患者具有依据 RANO-BM 定义的可测量颅内病灶，ECOG 评分 0–2，且无需立即局部治疗。所有患者以 5.6 mg/kg、每 21 天一次的剂量接受 HER3-DXd 治疗，研究使用 RANO-BM 评估颅内反应，使用 RECIST 1.1 评估颅外反应，同时记录反应持续时间、不良事件、生活质量和神经功能状况。

非小细胞肺癌队列共纳入 20 名患者，男女各占一半，大部分为白人。65% 的患者在既往局部治疗后出现颅内进展，35% 为新发脑转移。部分患者携带 EGFR 或 KRAS G12C 等驱动基因突变。患者接受 HER3-DXd 治疗后的中位随访时间为 5.3 个月。颅内客观缓解率为 30%（6/20），其中既往局部治疗后进展的患者与新发脑转移患者均出现反应。在出现颅内缓解的患者中，有 1 名携带 KRAS G12C 突变。EGFR 突变患者未出现颅内或颅外反应。多数患者的颅内与颅外病灶呈一致方向变化。中位颅内反应持续时间为 2.7 个月。治疗相关不良事件出现在 80% 的患者中，恶心、腹泻和乏力较为常见。3–4 级中性粒细胞减少发生率为 15%，发热性中性粒细胞减少发生率为 10%。研究未出现治疗相关死亡，也未观察到确诊 ILD。部分患者在治疗期间的生活质量和神经功能水平维持稳定。HER3 的免疫组化表达在患者间存在差异，但未与反应形成明确联系

乳腺癌队列纳入 21 名女性患者，包括 HR 阳性/HER2 阴性、HER2 阳性和三阴性乳腺癌。既往系统治疗线数中位为 4。所有患者均具有活动性脑转移。HER3-DXd 的给药方案与非小细胞肺癌队列一致。中位随访时间为 4.9 个月，中位治疗时间为 3.0 个月。颅内客观缓解率为 23.8%（5/21），三类分型患者均出现缓解。颅内反应的中位持续时间为 6.7 个月。影像学记录包括靶病灶最大径变化、非靶病灶变化以及新病灶的出现情况。多数患者在生活质量和神经功能评分方面维持基线水平或有所改善。3–4 级不良事件包括中性粒细胞减少（14%）、腹泻（10%）、乏力与呕吐（各 5%）。6 名患者出现严重不良事件，其中 1 名为 2 级 ILD，与治疗相关。研究未记录治疗相关死亡。HER3 蛋白表达水平在患者间存在差异，但未形成能够预测反应的模型。

两个队列中 HER3-DXd 的应用均产生可测量的颅内反应。反应出现的时间、幅度和持续时间在患者之间存在差异，但颅内与颅外病灶在多数患者中呈现相同方向变化。乳腺癌患者的颅内反应持续时间明显长于非小细胞肺癌患者。HER3 的免疫组化表达未与反应建立明确联系。神经功能和生活质量记录显示，多数患者在治疗期间保持稳定，少数有所改善。

不良事件方面，两篇研究记录的毒性谱相似，主要包括胃肠道症状和骨髓抑制。部分患者因 3–4 级毒性暂停治疗或调整剂量，少量患者停止治疗。研究中未观察到治疗相关死亡，肺毒性事件发生率较低。

两个队列的研究记录显示，HER3-DXd 在活动性脑转移中的颅内影像学反应具有一致的变化特征，颅内与颅外病灶大多呈同步趋势，治疗期间神经功能和生活质量的整体变化范围有限。颅内反应持续时间在两种肿瘤类型中不同，乳腺癌患者表现出更长的持续时间。治疗相关 3 级及以上不良事件在两队列中均有出现，但未导致治疗相关死亡，毒性谱在不同肿瘤类型中较为一致。不同基因背景的应答情况在研究中有所体现，非小细胞肺癌人群中 EGFR 突变者未观察到影像学反应，而部分无该突变者出现应答。HER3 蛋白表达在两个队列中均未呈现与治疗反应相关。