顶刊精要｜生物制剂治疗特应性皮炎的疗效、安全性及未来方向

◆ AD的病理生理学机制复杂且呈多因素（图1），其特征为T细胞驱动的免疫应答增强、皮肤屏障功能受损和皮肤菌群失调，这些可能是遗传易感性和多种尚未完全明确的环境因素共同作用的结果

◆ 2017年前，对于经强效外用糖皮质激素（TCS）和/或紫外线治疗后病情仍未得到控制的患者，仅能使用广谱免疫抑制药物；但其（累积）毒性和有限疗效常导致停药

◆ 随着对AD复杂病理生理机制的深入理解，创新性、靶向性的生物制剂系统治疗药物得以研发和获批（即度普利尤单抗、曲罗芦单抗、lebrikizumab和nemolizumab），用于治疗中重度AD患者（图2）；这些单克隆抗体可特异性阻断AD相关的关键促炎细胞因子，改善疾病控制和症状缓解（图1）

◆ 近年来，已有大量关于度普利尤单抗疗效和安全性的真实世界数据发表，而关于曲罗芦单抗、lebrikizumab和nemolizumab的真实世界研究也不断涌现

◆ Nemolizumab目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准，用于治疗中重度AD和结节性痒疹；迄今为止，其相关真实世界研究数据较有限

◆ 评估度普利尤单抗、曲罗芦单抗和lebrikizumab的随机对照试验均已证实，这些药物可有效改善AD症状和体征，从而提高患者生活质量

◆ 全球范围的真实世界证据（RWE）研究显示，成人患者中度普利尤单抗的药物留存率较高，因疗效不佳或不良反应（AEs）导致的停药率较低；儿童患者中，度普利尤单抗的药物留存率与成人相近，疗效不佳是停药的主要原因

不良反应：

◆ 眼表疾病（OSD）是涵盖结膜炎、眼睑结膜炎等多种眼部疾病的总称；在开始生物制剂治疗前的眼科检查显示，高达90%的中重度AD患者存在OSD

◆ 度普利尤单抗治疗可能导致杯状细胞（GCs）功能受损；而泪液中胸腺活化调节趋化因子（TARC）和骨膜蛋白水平的降低，提示其对AD相关OSD可能具有潜在益处

◆ 有假设认为，曲罗芦单抗和lebrikizumab仅影响IL-13信号，因此生物制剂相关OSD的发生率低；然而，由于IL-13在结膜GCs功能中发挥重要作用，仅阻断IL-13仍可能导致生物制剂相关OSD的发生

◆ 除OSD外，靶向T2的生物制剂治疗还报告了其他AEs，其中部分AEs仅在日常临床实践中被观察到（图3）

◆ 度普利尤单抗也获批用于治疗重度哮喘，且许多AD患者合并哮喘；来自BioDay登记处的两项研究报告了度普利尤单抗对成人和儿童AD患者合并（轻度）哮喘的显著有益作用

◆ AD患者发生免疫球蛋E（IgE）介导的食物过敏的风险更高；对合并食物过敏的成人和儿童AD患者使用度普利尤单抗治疗，可强烈且持续降低多种食物过敏原的特异性IgE水平

◆ 尽管上述发现的临床意义仍需进一步研究，但度普利尤单抗可能对伴有特应性合并症的AD患者具有额外益处（图3）

◆ 在研究曲罗芦单抗对重度、未控制的哮喘作用的3期研究中，未发现其具有临床意义的获益；一项事后分析显示，lebrikizumab可显著减少嗜酸性粒细胞升高、呼出气一氧化氮升高且既往有急性发作史的患者的哮喘急性发作；仍需进一步研究lebrikizumab对AD合并哮喘的潜在益处

◆ 延长生物制剂的给药间隔可能具有多种益处，包括降低医疗成本、提高患者便利性以及可能减少药物相关不良反应

◆ 尽管未在药品说明书中说明，但多项真实世界研究显示，延长度普利尤单抗的给药间隔，疾病活动度保持稳定；尽管给药方案不相同，但所有研究均强调，在降阶梯给药前需控制疾病活动度，可能有利于维持疾病缓解

◆ 度普利尤单抗减量期间，AD严重程度生物标志物以及多种辅助性T细胞（Th）1、Th2和Th17严重程度相关标志物水平保持较低水平，这表明延长给药间隔对生物活性无影响（图4）

◆ 一项多中心、双盲、安慰剂对照2b期临床试验（N=274）以安慰剂为对照，研究了OX40抑制剂rocatinlimab在中重度AD中的4种不同剂量方案；治疗36周，随后停药20周；rocatinlimab治疗组中，38.9%-53.8%的患者达到湿疹面积和严重程度指数较基线改善≥75%（EASI-75）；36.5%-55.8%的患者数字评价量表（NRS）评分改善≥4分；即使在停药后，治疗效果仍持续至第52周

◆ 在一项2b期剂量探索研究中( N = 390)，与安慰剂相比，阻断OX40L的单克隆抗体amlitelimab治疗,从基线至第16周表现出EASI百分比变化的显著改善；第24周时，最高剂量组（250 mg，每四周一次[Q4W]）的EASI75应答率为54.5%；大部分停药和继续使用不同剂量amlitelimab治疗的患者的临床应答维持至第52周，表明其临床应答持久，并支持其延长剂量的潜力

◆ 上述研究强调了新型生物制剂疗法在中重度AD治疗中的巨大潜力，有望解决目前可用的T2生物制剂应答不佳或出现AEs患者的未被满足的需求

◆ 关于新型靶向治疗如何调节免疫通路、关键炎症和屏障生物标志物以及微生物组的机制研究，有助于人们加深对疾病的理解并优化个性化医疗

◆ 由于度普利尤单抗是首个可用的生物制剂，目前大多数关于机制和免疫效应的数据都集中在该药物上，但有关曲罗芦单抗、lebrikizumab、nemolizumab以及抗OX40/OX40L抗体rocatinlimab和amlitelimab的研究正在迅速涌现

◆ 由于度普利尤单抗和曲罗芦单抗治疗主要靶向Th2通路，两者已被证实可显著降低成人和儿童患者血液和皮肤中T2相关生物标志物；还可（间接）下调Th17和Th22信号；胶带剥离和皮肤活检分析显示，度普利尤单抗和曲罗芦单抗治疗后，与动脉粥样硬化/心血管风险相关的蛋白也显著降低

◆ 关于最新IL-13拮抗剂lebrikizumab的首个机制研究显示，治疗4至16周后，血清中与疾病相关的关键生物标志物显著降低

◆ 生物标志物研究显示，阻断OX40信号不仅可调节血液和皮肤中的2型免疫特征，还可降低AD皮损中其他上调免疫通路的特征，包括Th1和Th17/Th22相关特征

◆ 与其他生物制剂不同，抑制IL-31信号的人源化单克隆抗体nemolizumab治疗，未显著降低2型相关生物标志物，包括嗜酸性粒细胞计数和血清IgE水平

◆ 度普利尤单抗和曲罗芦单抗可使参与表皮增生的皮肤屏障基因（角蛋白16）正常化，并增加屏障完整性、脂质代谢和表皮分化所必需基因的表达

◆ 度普利尤单抗和曲罗芦单抗均可增强皮肤微生物多样性，减少金黄色葡萄球菌（AD的关键加重因素）定植；表明阻断IL-4Rα和IL-13可促进有益微生物物种的生长，有助于形成更健康、更平衡的皮肤微生物组

◆ 在中重度AD先进系统治疗不断发展的背景下，为个体患者选择合适的药物可能具有挑战性；因此，图5提供了相关建议，以帮助医疗从业者开具生物制剂或Janus激酶（JAK）抑制剂处方