靶向治疗在具有BRAF突变的转移性结直肠癌中取得重大突破

BRAF 突变在高达 12% 的转移性结直肠癌患者中被检测到，且与较差的预后显著相关。2024 年 12 月，美国食品药品监督管理局（FDA）基于加速审批程序批准了 BRAF 抑制剂恩考芬尼联合西妥昔单抗及 mFOLFOX6 方案，用于治疗携带 BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌患者。这一决策依据来自 BREAKWATER 早期研究的数据，结果显示该联合方案可使客观缓解率提升至 21%，并且具有更长的缓解持续时间。业界一直在期待数据更新。在 2025 年ASCO年会上发布的BREAKWATER最新研究数据发现总生存期翻倍，该结果被认为具有“极为重要的临床意义”。

该研究的主要研究者兼报告人、意大利巴塞罗那瓦尔德希伯伦大学医院的胃肠肿瘤内科医生埃莱娜·埃莱兹（Elena Elez）指出，对于此前预后较差的患者群体而言，这一生存数据具有“前所未有的意义”且“可能引发治疗范式的变革”。该研究成果与埃莱兹博士的报告同步刊登于《新英格兰医学杂志》。

研究共纳入637名未经治疗的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者，随机分配至三组：恩考芬尼+西妥昔单抗（EC）组158人，EC+mFOLFOX6（恩考芬尼+西妥昔单抗联合奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶）组236人，以及标准治疗组243人。标准治疗由研究者选择，包括mFOLFOX6、FOLFOXIRI或CAPOX，伴或不伴贝伐珠单抗。数据截止日期为2025年1月6日。

在中位随访16.8个月（EC+mFOLFOX6组）和9.8个月（标准治疗组）后，EC+mFOLFOX6组中位无进展生存期（PFS）显著长于标准治疗组（分别为12.8个月与7.1个月；疾病进展或死亡的风险比[HR]为0.53，95%CI为0.41至0.68，P<0.001）。亚组分析结果在不同年龄、性别、ECOG评分、器官转移数目和肝转移状态等各亚组之间均表现一致。

对于总生存期（OS）的更新中期分析，中位随访分别为21.8个月（EC+mFOLFOX6）和22.2个月（标准治疗）。EC+mFOLFOX6组的中位总生存期为30.3个月，显著高于标准治疗组的15.1个月（HR为0.49，95%CI为0.38至0.63，P<0.001）。12个月时EC+mFOLFOX6组生存率为80.1%，标准治疗组为66.0%；24个月时分别为52.0%和29.0%。总生存期在各预设亚组分析中同样一致显示优势。

在确认的客观缓解率方面，EC+mFOLFOX6组为65.7%，标准治疗组为37.4%。中位缓解持续时间EC+mFOLFOX6组为13.9个月，标准治疗组为10.8个月。中位至缓解的时间在两个治疗组均约为7周左右。

治疗期间，接受EC+mFOLFOX6的患者中严重不良事件的发生率为46.1%，高于标准治疗组的38.9%。EC+mFOLFOX6组3级或4级不良事件发生率为81.5%，明显高于标准治疗组的66.8%。最常见的不良事件包括恶心（53.9% vs. 49.8%）、贫血（46.1% vs. 25.3%）、腹泻（41.8% vs. 50.2%）等。治疗相关的不良事件导致EC+mFOLFOX6组中26.7%的患者永久停药，高于标准治疗组的17.5%；而剂量降低的发生率在EC+mFOLFOX6组为65.5%，标准治疗组为54.1%。研究指出，这些安全性数据与各药物已知的安全性特征一致，虽然严重不良事件比例较高，但整体可控，未显著增加治疗中断率。

总体而言，这项研究明确显示，与传统一线标准治疗相比，EC+mFOLFOX6方案在BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者中显著延长了患者的无进展生存期和总生存期，并在各亚组中表现稳定，提供了明确的临床获益证据。