Trastuzumab Deruxtecan用于ERBB2突变转移性非小细胞肺癌（合并或不合并脑转移）：随机临床试验的二次分析

脑转移会降低非小细胞肺癌患者的总体生存率，而携带 ERBB2（HER2）突变的患者更可能在基线时即出现脑转移。曲妥珠单抗德鲁司替康（T-DXd）是一种已获批用于既往治疗过的不可切除或转移性 ERBB2 突变 NSCLC 的 ERBB2 靶向治疗。本研究旨在评估 T-DXd 5.4 mg/kg 与 6.4 mg/kg 在既往接受过治疗的 ERBB2 突变转移性 NSCLC 患者中（无论合并或不合并未经治疗或既往已治疗且稳定的脑转移）的临床有效性与安全性。

本次分析为 DESTINY-Lung01（数据截止 2021 年 12 月 3 日）与 DESTINY-Lung02（数据截止 2022 年 12 月 23 日）两项研究的汇总二次分析，按剂量分组。DESTINY-Lung01 为多中心、开放标签、两队列、非随机 II 期研究；DESTINY-Lung02 为剂量盲、随机、两队列、II 期研究。两项研究均纳入既往治疗过的 ERBB2 突变不可切除或转移性 NSCLC，患者可伴或不伴脑转移。所有患者均每 3 周接受一次 T-DXd（5.4 mg/kg 或 6.4 mg/kg）静脉输注。主要评估指标包括全身与颅内疗效（由盲法独立中心依据 RECIST 1.1 评审）、疾病进展部位和安全性。

本分析共纳入 5.4 mg/kg 组 102 例和 6.4 mg/kg 组 141 例。在 5.4 mg/kg 组中，有 31%（32/102）患者存在基线脑转移；6.4 mg/kg 组则为 38%（54/141）。在存在脑转移的患者中，分别有 53% 与 44% 在两剂量组中曾接受以往脑转移治疗。不同组别中，女性比例约为 59%～71%。脑部影像学方式在各组中不同：5.4 mg/kg 组中 47% 使用 MRI、53% 使用 CT；6.4 mg/kg 组中 76% 使用 MRI、24% 使用 CT。

全身疗效方面，5.4 mg/kg 组中，有脑转移患者的全身确认客观缓解率（ORR）为 47%，其中可测量者 ORR 为 64%，不可测量者为 33%；无脑转移患者 ORR 为 50%。在 6.4 mg/kg 组中，有脑转移患者 ORR 为 50%（可测量者 43%，不可测量者 58%），无脑转移患者 ORR 为 59%。在两组中，无脑转移患者的缓解持续时间（DOR）均显著长于脑转移患者。例如 5.4 mg/kg 组的 DOR 为有脑转移 4.6 个月、无脑转移 16.8 个月；6.4 mg/kg 组分别为 7.2 个月与 14.1 个月。

颅内进展发生率在各组中有所差异。在 5.4 mg/kg 组，可测量脑转移患者中 14% 发生颅内进展，不可测量者为 22%；在 6.4 mg/kg 组，这一比例分别为 20% 与 8%。对于没有基线脑转移的患者，由于不要求例行脑影像检查，其颅内进展发生率可能被低估。

在无进展生存期（PFS）与总体生存期（OS）方面，无脑转移患者均明显优于脑转移患者。5.4 mg/kg 组的 PFS 为有脑转移 7.1 个月、无脑转移 18.0 个月；OS 为 13.6 个月对 19.5 个月。6.4 mg/kg 组的 PFS 分别为 7.1 个月与 11.9 个月；OS 为 13.8 个月与 27.9 个月。

在具有可测量脑转移的患者中，T-DXd 显示出颅内活性。5.4 mg/kg 组的颅内确认 ORR 为 50%（其中 21% 为完全缓解），颅内 DOR 为 9.5 个月；6.4 mg/kg 组颅内 ORR 为 30%（全部为部分缓解），颅内 DOR 为 4.4 个月。两组中均有超过 78% 患者的脑病灶直径减少。对于是否接受过既往脑转移治疗的患者，其颅内反应率无明显差异：全部可测量脑转移患者中，有与无既往治疗者的颅内 ORR 分别为 32% 与 41%。5.4 mg/kg 组中两者均为 50%；6.4 mg/kg 组分别为 21% 与 38%。这些结果提示颅内缓解更可能归因于 T-DXd 本身，而非既往局部治疗的延迟效应。

安全性方面，两剂量组的总体毒性均可管理，符合 T-DXd 的既往安全性特征。5.4 mg/kg 组药物相关不良事件导致停药、中断、减量的发生率均低于 6.4 mg/kg 组。常见的 ≥3 级不良事件包括中性粒细胞减少、呕吐、贫血、恶心等。脑转移患者中枢神经系统相关 ≥3 级不良事件的发生率高于无脑转移者。药物相关间质性肺病在两剂量组中均有报告，5.4 mg/kg 组中有脑转移者与无脑转移者发生率分别为 16% 与 11%，6.4 mg/kg 组为 20% 与 32%，且多数为 1–2 级。

总体来看，无论是否合并脑转移，T-DXd 均在 ERBB2 突变转移性 NSCLC 患者中展现明确的全身疗效与一定的颅内活性。其全身疗效优于先前报道的小分子 TKI（如 pyrotinib 在脑转移患者中的 ORR 仅 25%），并与新型高选择性 ERBB2 抑制剂（如 BAY 2927088、zongertinib）的初步数据相当。T-DXd 的颅内活性与多项乳腺癌研究（如 ROSET-BM、DEBBRAH、TUXEDO-1、DESTINY-Breast 系列等）的发现一致。

T-DXd 在脑转移中的活性可能与其全身抗肿瘤作用、脑转移区域血–肿瘤屏障通透性增加，以及其作为结构均一的 ADC（每个抗体负载约 8 个药物分子）有关。既往研究显示，即使是大分子抗体，在血–肿瘤屏障破坏的脑转移区域中也可以进入病灶，T-DXd 的均一性与负载量也可能增强其脑内分布与抗肿瘤效果。

研究也存在局限，包括探索性、回顾性设计，小样本量，缺乏对照组，排除了需要激素或抗癫痫药物的症状性脑转移患者，限制了结果的外推性。无脑转移患者未进行定期脑影像检查可能导致颅内进展低估。此外，既往脑部局部治疗方式多样，使得难以完全将疗效归因于 T-DXd。然而，本研究观察到的明确颅内活性具有临床意义，值得进一步研究。

综上所述，DESTINY-Lung01 与 DESTINY-Lung02 的二次分析显示，T-DXd 尤其是获批剂量 5.4 mg/kg，在既往治疗过的 ERBB2 突变转移性 NSCLC 中，无论是否伴随脑转移，均展现抗肿瘤活性并具有可管理的安全性。本研究证据支持在此类人群中使用 T-DXd。