中国发表 | KLRB1 和 IL12RB1：IL-17 抑制剂治疗银屑病后复发时间的核心预测标志物

临床痛点驱动，创新研究设计破局

● 当前，IL-17抑制剂是中重度银屑病的一线治疗方案，但其停药后患者的中位复发时间存在较大个体差异（PASI 75应答者中位复发时间20-24周），且现有研究多采用“缓解-复发”两阶段采样，难以捕捉疾病进展的纵向分子动态。为解决这一局限，研究团队纳入23例初治中重度斑块型银屑病患者，均接受依奇珠单抗（Ixekizumab）单药规范治疗（起始160mg，随后每2周80mg至12周，再每4周80mg），所有患者第8周均达到PASI 75应答、第12周达到PASI90应答并自愿停药，以医师总体评估（PGA）≥3定义复发。研究团队在基线、第8周PASI 75、复发三个关键时间节点，于同一部位采集皮肤组织标本，最终获取65份皮肤转录组样本，构建了国内罕见的银屑病治疗全周期纵向转录组队列。

机器学习锁定核心标志物，多维度验证其预测价值

● 研究团队首先通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）、Spearman相关性分析及单因素Cox回归完成特征筛选，随后对比多种机器学习算法，最终选定迭代随机森林回归模型（优化后模型R^²=0.72、RMSE=31天、MAE=28天），并结合SHAP可解释性框架解析基因贡献度，成功锁定KLRB1和IL12RB1为IL-17抑制剂治疗后银屑病复发时间的核心预治疗预测基因。

● 研究证实，基线皮肤组织中KLRB1和IL12RB1高表达的患者，停药后复发时间显著缩短，基于两基因构建的多因素Cox回归模型可有效将患者分为高、低复发风险组，Kaplan-Meier生存分析显示两组复发风险差异具有显著统计学意义（log rank检验P=0.0013），且校正患者基线临床协变量后，两基因的预测效能仍保持稳定。

● 为验证这一结果，团队进一步开展免疫荧光实验，在17例患者基线石蜡标本中发现，KLRB1和IL12RB1阳性细胞比例在高复发风险组显著富集，且与CD4、CD69、CD103等组织驻留记忆T细胞（TRM）标记物共定位，其表达水平与复发时间呈显著负相关，与机器学习模型的内部决策逻辑完全一致。此外，通过整合3套公共单细胞RNA测序数据集（共87253个T细胞），研究还证实两基因在TRM中高表达，且在依奇珠单抗治疗患者的复发部位表达水平显著高于缓解部位，明确了其与银屑病炎症记忆的关联。

揭示复发免疫机制，为治疗方案优化提供依据

● 在免疫浸润及分子动态层面，研究团队通过CIBERSORT算法发现，CD4+记忆T细胞、树突状细胞、肥大细胞的再激活是银屑病复发的关键免疫事件——在PASI 75阶段，上述细胞呈静息状态，而复发阶段则迅速活化，其中活化肥大细胞比例平均从0.0%升至17.4%；且KLRB1和IL12RB1的表达与这些免疫细胞的活化程度呈正相关。

● 同时，基于Mfuzz算法的时间序列聚类分析显示，KLRB1、IL12RB1与IL17A、IL23A等银屑病经典致病基因及TRM标记物同属一个基因簇，该簇基因在基线和复发阶段呈高表达特征，并显著富集IL-17信号通路、细胞因子-细胞因子受体互作等核心致病通路，进一步阐明了两基因调控银屑病复发的分子路径。

供稿：Meredith

校对：Jaya

排版：Vanessa / Haojun