纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与纳武利尤单抗用于MSI-H转移性结直肠癌（CheckMate 8HW）

编者按

微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的转移性结直肠癌约占所有病例的 4%–7%，传统化疗及靶向治疗疗效有限。随着免疫检查点抑制剂的应用，该类肿瘤疗效显著改善。此前 KEYNOTE-177 研究显示，帕博利珠单抗可改善未经治疗的 MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌的无进展生存期，但仍有相当比例的患者在治疗早期即出现进展，提示单药 PD-1 阻断存在未满足需求。

在 CheckMate 142 Ⅱ期研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在既往治疗和未治疗的 MSI-H/dMMR 患者中均表现出持久缓解和可控安全性，并提示其优于单药疗效。然而该研究为非随机设计，因此需要在随机试验中验证双免治疗相对单药 PD-1 的真正优势。基于此，CheckMate 8HW Ⅲ期试验旨在比较双免疫治疗与纳武利尤单抗或化疗±靶向治疗的疗效与安全性。

试验于全球 23 个国家的 128 家中心开展。年龄≥18 岁的局部不可切除或转移性结直肠癌患者，需由本地检测证实为 MSI-H/dMMR，ECOG 评分为 0–1，且未接受过免疫治疗。试验分两部分入组：第一部分对所有治疗线开放；第二部分仅招募未接受过转移期治疗的患者。根据既往治疗线数（0、1、≥2）及肿瘤位置（左侧与右侧）进行分层随机。未曾接受过转移期治疗的患者按 2：2：1 比例分配至双免、纳武利尤单抗或化疗组；而既往接受过 ≥2 线治疗的患者则按 1：1 分配至双免或单药纳武利尤单抗。

双免方案为纳武利尤单抗 240 mg 联合伊匹木单抗 1 mg/kg 每 3 周给药，共 4 次，之后纳武利尤单抗 480 mg 每 4 周维持。纳武利尤单抗单药为 240 mg 每 2 周 ×6 次，之后 480 mg 每 4 周维持。化疗方案由研究者选择，可合并靶向药。疾病进展、不可耐受或退出同意即停止治疗。免疫治疗最长期限为 2 年。

主要终点为经盲法中央评审的无进展生存期，包含两个对照：一是双免与化疗在一线治疗中的比较；二是双免与单药纳武利尤单抗在所有治疗线的比较。本次报告为后者的预设中期分析。关键次要终点包括总生存期、研究者评估的无进展生存期、客观缓解率及安全性，同时评估生活质量。

2019 年 8 月至 2023 年 4 月，共 839 名患者被随机分组，其中 707 名患者接受了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（354 例）或纳武利尤单抗（353 例）。按中央实验室复核，有 84% 与 81% 的患者确认为 MSI-H/dMMR，构成主要有效性分析人群。两组基线特征平衡。中位随访 47.0 个月。

在 MSI-H/dMMR 中心确认人群中，双免显著改善无进展生存期，相比单药的风险比为 0.62，具有统计学意义。双免组中位无进展生存期未达到，而单药组为 39.3 个月。双免组 12、24 与 36 个月无进展生存率分别为 76%、71% 和 68%；单药组分别为 63%、56% 和 51%。在几乎所有预设亚组中，双免均显示优势。

在所有随机人群中，双免同样显著改善无进展生存期，中位值为 54.1 个月，而单药为 18.4 个月，风险比 0.64。研究者评估结果与盲法中央评审一致，两者一致性超过 88%。

客观缓解率方面，双免在中心确认为 MSI-H/dMMR 的患者中达到 71%，明显高于纳武利尤单抗单药的 58%。完全缓解率分别为 30% 与 28%。双免组疾病进展作为最佳疗效反应的比例更低（10% vs 19%）。两组的缓解持续时间中位数均未达到。

在一线亚组的更新分析显示，双免相较化疗持续保持无进展生存期优势，中位无进展生存期 54.1 个月，而化疗为 5.9 个月，风险比 0.21。24 个月无进展生存率双免为 74%，化疗为 11%。

在 703 名接受治疗的患者中，治疗相关不良事件发生率双免组为 81%，单药组为 71%；3–4 级分别为 22% 与 14%。最常见治疗相关不良事件为瘙痒、腹泻与甲状腺功能异常。免疫相关不良事件在双免组更为常见，多为轻中度，可通过激素替代或免疫抑制治疗管理。治疗相关死亡在双免组发生两例（心肌炎和肺炎），在单药组发生一例（肺炎）。

健康相关生活质量在两组均较基线有所改善，双免组在第 21 周起达到预设的临床意义改善阈值，持续保持稳定。

试验结果表明，在 MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌中，双免显著改善无进展生存期与客观缓解率，治疗获益在跨治疗线、跨亚组中均一致。双免的安全性与既往研究一致，无新增安全问题。由于部分患者在地方检测中被误判为 MSI-H/dMMR，强调了采用标准化检测的重要性。随着更多随访，将补充总生存及缓解持续期结果。

总体而言，该研究首次在随机Ⅲ期比较中证实，双免相较单药 PD-1 抑制剂治疗 MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌可带来显著临床获益，并强化其作为潜在新标准治疗方案的地位。