TAP Voice丨不可切除黑色素瘤 丨12月

关键信息

■ 促纤维增生性黑色素瘤是黑色素瘤的一种独特亚型，已知其存在预先的免疫浸润和严重的紫外线损伤，导致肿瘤突变负荷较高。我们推测这可能使其对抗PD-1单药疗法有较高的应答率。

■ SWOG S1512研究（NCT02775851）是一项双队列临床试验，旨在评估帕博利珠单抗在可手术切除（队列A）和不可切除（队列B）促纤维增生性黑色素瘤患者中的疗效。本文报告队列B的单臂临床试验结果，该队列纳入27例不可切除促纤维增生性黑色素瘤患者，接受帕博利珠单抗（200mg，iv，q3w）治疗，最长持续2年。主要终点为完全缓解率。

■ 完全缓解率为37%。事后分析的客观缓解率（ORR）终点为89%。预估的次要终点指标3年黑色素瘤特异性无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为84%和96%，仅1例患者因黑色素瘤进展死亡。10例患者（37%）发生3-4级不良事件，9例患者（33%）因不良事件停药。

■ 晚期促纤维增生性黑色素瘤对PD-1抑制剂单药治疗具有较高的应答率，支持将抗PD-1单药作为首选治疗方案，但其毒性发生频率在数值上高于其他患者群体，成为治疗限制因素。

关键信息

■ 免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗失败后，黑色素瘤的有效治疗方案有限。RP1（vusolimogene oderparepvec）是一种基于1型单纯疱疹病毒的溶瘤免疫疗法，本研究评估其联合纳武利尤单抗用于抗PD-1治疗失败黑色素瘤患者的疗效和安全性。

■ 该研究（NCT03767348）纳入经确认在抗PD-1治疗期间（治疗时间≥8周，且为末次既往治疗方案）出现疾病进展的晚期黑色素瘤患者，接受RP1瘤内注射（≤8剂，≤10 mL/剂；允许追加剂量）联合纳武利尤单抗（≤2年）。ORR由ICR根据RECIST 1.1进行评估。

■ 140例患者接受治疗。经确认的ORR为32.9%，完全缓解率为15.0%。无论病灶是否注射药物，包括内脏病灶在内，患者的缓解频率、深度、持续时间和动力学均相似。中位缓解持续时间为33.7个月。1年和2年OS率分别为75.3% 和63.3%生物标志物分析显示，疗效与广泛的免疫激活相关，包括CD8+T细胞浸润增加和PD-L1表达上调。治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为：1/2级77.1%，3级9.3%，4级3.6%，未出现5级事件。

■ RP1联合纳武利尤单抗在抗PD-1治疗失败的黑色素瘤患者中（包括存在不良预后因素的患者），实现了深远且持久的全身性缓解。其安全性特征良好，不良事件多为1/2级。

关键信息

■ 目前针对携带BRAF V600E或BRAF V600K突变的转移性黑色素瘤患者的一线治疗方案包括ICIs和靶向治疗；然而，这些治疗的最佳序贯方案尚不明确。本研究旨在评估在免疫检查点抑制剂治疗前采用靶向治疗诱导方案的可行性。

■ EBIN研究（NCT03235245）是一项全球多中心、开放标签、随机、对照的Ⅱ期试验，纳入携带BRAFV600E或BRAFV600K突变、不可切除Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤初治成人患者，按1:1比例随机分配至诱导组（12周Encorafenib联合Binimetinib靶向治疗，序贯伊匹木单抗联合纳武利尤单抗免疫治疗）或对照组（仅接受ICIs治疗）。主要终点为ITT人群的PFS。

■ 271例患者接受随机治疗（诱导组：n=136；对照组：n=135）。中位随访时间为21个月。没有证据表明诱导组的PFS优于对照组（HR=0.87；p=0.36）。诱导组与对照组的中位PFS分别为9个月（95% CI 7-13）与9个月（95% CI 5-14）。

■ 57例（42%）诱导组与42例（32%）对照组患者发生3-5级TRAEs。最常见的3-4级TRAEs是肝炎（13% vs 7%）。45例（33%）诱导组与33例（25%）对照组患者发生严重TRAEs。共发生3例治疗相关死亡：诱导组2例（心力衰竭和心律失常所致），对照组1例（脑膜炎所致）。

■ 与一线使用ICIs治疗相比，靶向治疗诱导方案并未改善携带BRAF V600E或BRAF V600K突变的晚期黑色素瘤初治患者的PFS。