2025 SABCS丨Gedatolisib+氟维司群+哌柏西利显著提高HR+/HER2-/PIK3CA野生型ABC二线治疗疗效

摘要号：RF7-0317

研究背景

对于接受内分泌治疗（ET）联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者，二线治疗的临床疗效较差。治疗耐药可能与PAM通路有关；因此，在CDK4/6i治疗进展后，在ET联合CDK4/6i方案中加入PAM抑制剂（PAMi）可能恢复肿瘤敏感性并阻止PAM通路的适应性激活。Gedatolisib是一种高效的泛I类PI3K亚型及mTORC1/mTORC2多靶点抑制剂，从而提供全面的PAM通路阻断。在临床前研究中，无论PI3K通路突变状态如何，gedatolisib均展现出优于阿培利司、capivasertib和依维莫司的效力和细胞毒性。gedatolisib联合fulvestrant（无论是否联合palbociclib）对初治和耐药细胞系均有效。VIKTORIA-1 III期临床试验旨在评估gedatolisib治疗在接受CDK4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的安全性和有效性。根据PIK3CA筛选结果，患者被纳入研究1（PIK3CA野生型）或研究2（PIK3CA突变型）。本文报告研究1的最新结果。

研究方法

 VIKTORIA-1是一项随机、开放标签的III期临床试验。符合条件的患者必须为HR+/HER2- ABC，在CDK4/6抑制剂+非甾体类芳香化酶抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展，未接受过ABC化疗，未接受过PAMi治疗，且病灶可通过影像学评估（根据RECIST v1.1标准）。研究1中的患者（PIK3CA野生型）按1:1:1的比例随机分组，分别接受以下治疗：gedatolisib+哌柏西利+氟维司群（三联疗法）、gedatolisib+氟维司群（双联疗法）或氟维司群单药治疗，并根据是否存在内脏转移、既往治疗后影像学疾病进展的时间以及地理区域进行分层。治疗方案为28天为一个周期，具体如下：gedatolisib 180 mg，静脉注射，每周一次，连续用药3周，停药1周；哌柏西利 125 mg，口服，每日一次，连续用药21天；氟维司群 500 mg，肌注，每2周一次（第1周期），之后每4周一次。共同主要终点为无进展生存期（PFS），由独立盲态中心审查评估，首先比较三联疗法与氟维司群，若结果为阳性，则进一步比较双联疗法与氟维司群。统计学比较采用分层对数秩检验。其他终点包括总生存期、缓解率、安全性和生活质量（QOL）。

研究结果

截至数据截止日期（2025年5月30日），共有392例PIK3CA WT患者纳入研究，并随机分组，中位随访时间为10.1个月。该试验达到了主要终点，三联疗法组与氟维司群组的中位无进展生存期（PFS）分别为9.3个月和2.0个月（HR，0.24；95% CI，0.17-0.35；p <0.0001），双联疗法组和氟维司群组分别为7.4个月和2.0个月（HR，0.33；95% CI，0.24-0.48；p <0.0001），且在预先设定的亚组中均维持了PFS获益（ESMO 2025）。安全性特征与各药物总体一致，因治疗相关不良事件而停止治疗的比例较低（三联疗法组为2.3%；双联疗法组为3.1%）。高血糖发生率分别为 9.2% 和 11.5%，两组接受 gedatolisib 治疗的患者中，3 级高血糖发生率均为 2.3%，未发生 4 级高血糖事件。本次更新将提供更多亚组疗效分析、生活质量结果和扩展的安全性数据。

研究结论

这些更新结果支持 gedatolisib 联合疗法作为 HR+/HER2-/ PIK3CA WT ABC患者二线治疗的潜在新标准。