卢比卡丁联合帕博利珠单抗二线治疗广泛期小细胞肺癌

广泛期小细胞肺癌是恶性程度较高的疾病，目前的标准二线治疗为I型DNA拓扑异构酶抑制剂，但带来的获益有限。基于一项单臂临床研究，卢比卡丁获批小细胞肺癌的后线治疗适应症。近期发表了该药与帕博利珠单抗联合的疗效及安全性数据。

小细胞肺癌是高度侵袭性的肿瘤，约占肺癌比例的10~15%，尽管对于含铂双药化疗初始响应较好，但多数患者可在短期内出现耐药，5年生存率仅为3%左右，其标准二线治疗为I型DNA拓扑异构酶抑制剂，但疗效有限，ORR仅为20%左右，中位OS约为8个月，CASPAIN研究和IMpower-33研究发现，在一线含铂双药化疗基础上联合免疫检查点抑制剂可以给患者带来轻微生存时间延长，在三线临床研究中，由于确认性III期临床研究失败，适应症被撤销。卢比卡丁可选择性的抑制癌基因转录并诱导肿瘤细胞凋亡。一项II期篮子试验评估了105例广泛期小细胞肺癌患者二线接受卢比卡丁3.2 mg/m²，每三周一次治疗的疗效及安全性，ORR为35.2%，中位PFS为3.4个月。2019年和2020年，EMA和FDA陆续批准了卢比卡丁后线治疗的适应症。尽管在II期篮子试验中获得成功，后续确认性III期临床为阴性结果，但在该研究中，卢比卡丁给予的剂量较低，为2.0mg/m²。我们假设卢比卡丁联合帕博利珠单抗可提高难治性小细胞肺癌患者的响应并带来获益。

这是一项单臂、开放标签、多中心、1/2期临床研究，纳入广泛期小细胞肺癌患者，患者接受一线标准治疗后出现疾病进展，PS评分0~1分，无症状脑转移患者允许入组。既往接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者不允许入组(本研究发起时，化疗联合免疫尚未成为一线标准治疗)。在I期临床研究中，患者接受帕博利珠单抗200mg，每三周一次联合卢比卡丁，卢比卡丁采用3+3爬坡，起始剂量为2.4 mg/m²，爬坡直至出现剂量限制性毒性或FDA批准的单药标准剂量，即3.2 mg/m²。II期临床研究旨在探索在推荐给药剂量基础上，探索这一组合在难治性小细胞肺癌患者中的疗效。本研究中，I期临床研究主要目的是确认最大耐受剂量及后续推荐给药剂量，II期临床研究的主要目的是ORR， DOR、PFS等。

从2020年9月至2020年11月，13例患者纳入I期临床研究，7例患者接受2.4 mg/m²治疗，6例患者接受3.2 mg/m²卢比卡丁治疗。2.4 mg/m²组，1例患者出现剂量限制性毒性，为3度乏力。II期推荐给药剂量为卢比卡丁3.2 mg/m²联合标准剂量帕博利珠单抗治疗。II期临床研究共纳入28例患者，包括13例来自I期临床研究，15例来自队列拓展。14例患者对一线含铂治疗原发耐药，21.4%的患者有中枢神经系统转移，数据截止时，中位随访时间10.5个月。

整体ORR为46.4%，包括3例患者评估为CR，铂类敏感复发和铂类耐药复发的患者，ORR分别为57.1%和35.7%；临床获益率为60.7%，铂类敏感复发和铂类耐药复发的患者，临床获益率分别为78.6%和42.9%；中位DOR为7.8个月，铂类药物敏感和耐药复发的患者，中位DOR分别为11.9个月和4.4个月；中位PFS和中位OS分别为4.6个月和10.5个月。未观察到卢比卡丁的剂量对患者PFS或OS有影响。敏感复发和耐药复发的患者，中位PFS和OS分别为8.0个月和15.7个月；铂类药物耐药复发的患者，中位PFS和OS分别为2.8个月和7.1个月。

所有患者均出现任何级别全因不良反应，3度及以上治疗相关不良反应发生率为71.4%，53.6%的患者出现严重不良反应，因不良反应分别导致17.9%的患者治疗终止，2例患者出现死亡，但研究者判断与治疗无关，82.1%的患者出现血液学毒性，中性粒细胞下降是最常见的血液学毒性67.9%，3度以上血液学毒性发生率46.4%。较常见的非血液学不良反应包括乏力、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高。

卢比卡丁联合帕博利珠单抗在难治性小细胞肺癌患者中具有一定的抗肿瘤活性，尤其是在铂类药物耐药的患者中，不良反应谱已知且可管理。这项研究的数据支持开展进一步确认性临床研究。