间断化疗联合EGFR-TKI治疗

与化疗联合可以显著延长TKI类药物的耐药时间，但不良反应明显增加。间断化疗能否在疗效和安全性之间取得平衡呢？近期，Clinical Cancer Research杂志发表了一项日本学者的研究，数显显示，该治疗策略虽然延长了PFS，但并未延长最终的OS。

携带EGFR敏感突变的患者，TKI是标准治疗选择，奥希替尼是选择性、非可逆的TKI类药物，可阻断EGFR敏感突变及T790M突变，并被认为是一线标准治疗选择，但部分患者可因耐药而导致治疗失败，奥希替尼的耐药机制尚未完全阐明，缺乏基于机制基础上的克服策略，与化疗联合可以延长患者的耐药时间。一项基于日本人群进行的III期临床研究(NEJ-009)发现，在吉非替尼基础上联合含铂双药化疗相较于吉非替尼单药具有更好的疗效，PFS及 OS均有提高。近期，FLAURA-2研究证实，在奥希替尼基础上联合含铂双药化疗具有更好的PFS，但OS数据并不成熟，目前并没有证据显示，同步联合含铂双药化疗是最佳治疗选择。本研究假设，在初始TKI治疗的基础上联合间断含铂双药治疗，可以延缓耐药出现并延长患者生存。

这是一项开放标签、多中心、随机、III期临床研究，纳入患者经组织病理学或细胞病理学确认为局部晚期或转移性非小细胞肺癌，PS评分0~1分，年龄20~74周岁，既往未接受过系统治疗，稳定性的脑转移患者允许入组。携带EGFR19del或21L858R突变。符合入组标准的患者，按1:1的比例随机分为EGFR-TKI (吉非替尼250 mg，口服，每日一次或奥希替尼80 mg，口服，每日一次)联合间断化疗。在联合治疗组，患者第1-56天接受TKI治疗。经过两周空白期后，在第71、92和113天接受含铂双药治疗，随后，在第134天重启TKI类药物治疗，直至疾病进展。主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS、ORR安全性。

从2015年12月至2020年10月，共计501例患者接受随机。由于标准治疗出现变化，TKI药物由吉非替尼转变为奥希替尼。全组86%的患者存在转移病灶，56%的患者携带19del突变，28%的患者基线有中枢神经系统转移。至2022年12月，中位随访时间36.0个月。

OS：在ITT人群中，单药治疗组和联合治疗组的中位OS均为48.0个月，HR=0.976，P=0.4496。在吉非替尼队列，两组中位OS分别为43.2个月和45.6个月，HR=1.016；在奥希替尼队列均为未达到，HR=0.835，P=0.51，亚组分析并未显示可以从联合治疗中有获益的人群。

PFS：在ITT人群中，单药治疗和联合治疗组的中位PFS分别为12.0个月和18.0个月，HR=0.752，P=0.0003。在吉非替尼队列，两组中位PFS分别为9.6个月和14.4个月，HR=0.69；在奥希替尼队列，两组中位PFS分别为20.4个月和25.2个月，HR=0.81，P=0.25。

ORR：两组ORR分别为78%和71.6%，P=0.1309。在吉非替尼队列，两组ORR分别为76.4%和69%；在奥希替尼队列，两组ORR分别为80.7%和75.6%。亚组分析显示，携带19del的患者，ORR分别为84.7%和75.2%，携带21L858R突变的患者，两组ORR分别为69.7%和67.0%。

安全性：研究未观察到非预期的非预期不良反应，接受吉非替尼的治疗的患者，单药治疗和联合治疗最常见的3度以上不良反应分别为谷草转氨酶升高(15.3% vs. 15.2%)，谷丙转氨酶升高(26.7% vs. 27.8%)。接受奥希替尼治疗的患者，单药治疗和联合治疗较常见的不良反应为谷草谷草转氨酶升高(3.2% vs. 3.2%)，谷丙转氨酶升高(4.2% vs. 8.5%)，中性粒细胞下降(3.2% vs. 18.1%)。两组分别有14.4%和8.4%的患者因不良反应而导致治疗终止。接受奥希替尼治疗的患者，这一比例分别为11.3%和14.6%。

对于携带EGFR敏感突变的患者，在TKI单药的基础上联合间断含铂双药化疗，改善了患者PFS，但并未改善OS。