EGFR与HER3双特异性抗体偶联药物iza-bren在多线治疗失败的复发或转移性鼻咽癌中的疗效

EGFR在约85%的鼻咽癌肿瘤中过度表达且与较差预后相关，HER3在鼻咽癌中表达也较高。本研究使用的iza-bren ADC是四川百利开发的一款靶向EGFR与HER3的双特异性ADC，负载拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，通过结合肿瘤细胞表面靶点后内吞并在溶酶体释放药物发挥细胞毒作用。其早期I期研究在多线治疗失败的鼻咽癌中已显示可观抗肿瘤活性。因此本随机III期研究旨在评估iza-bren相较化疗在此类人群中的疗效与安全性，这是全球在这一治疗阶段首次进行的III期ADC随机试验。

研究在中国55家中心进行，纳入18-75岁，经病理确诊复发或转移性鼻咽癌，至少两线全身化疗（至少含一线含铂方案）和PD-1/PD-L1治疗失败后进展的患者，需ECOG 0-1、器官功能良好及预期生存≥12周。排除未控制的中枢神经系统转移、既往使用EGFR/HER3 ADC或Topo1 ADC者，以及中重度间质性肺病或放射性肺炎。患者按1:1随机接受iza-bren或医生选择化疗（卡培他滨、吉西他滨或多西他赛其中一个）。Iza-bren 为3周1疗程，第1、8天给药，2.5mg/Kg，治疗持续至进展、无法耐受、不愿继续、开始新抗癌治疗或死亡。影像学每6周一次，由独立中央盲法评估RECIST v1.1疗效。本报告为预设的期中分析，评估双主要终点客观缓解率与总生存的初步情况。

研究共522例筛查，386例入组，分别191例与195例分配至iza-bren与化疗组，189例与185例接受至少一剂治疗。数据截止时，iza-bren组仍有51%患者在治疗，化疗组仅25%。两组基线相似，中位年龄约50岁，76% ECOG 1分，约一半存在肝转移，约4成以上患者既往≥3线治疗。本次分析中，共234例完成盲法中央ORR评估。iza-bren组完全缓解1%，部分缓解54%，ORR为54.6%，显著高于化疗27.0%，且缓解持续时间中位数分别为8.5个月与4.8个月，疾病控制率82.4% vs 69.6%。无进展生存期中位数8.38个月显著优于化疗4.34个月，风险比0.44，多时间点PFS率持续体现优势。总生存数据尚不成熟，但趋势积极。研究者评估结果与中央评估一致，各亚组亦均显示一致获益。

安全性方面，几乎所有患者均出现治疗相关不良事件。≥3级不良事件在iza-bren组比例更高（80% vs 62%），主要为血液学毒性，包含贫血(50% vs 10%)及血小板下降(43% vs 7%)更为突出；白细胞(43% vs 44%)与中性粒细胞下降(38% vs 41%)发生率两组接近。非血液学毒性大多轻至中度，以乏力、恶心、食欲下降等为主。由于血象毒性较频繁，iza-bren组支持治疗使用显著更多，包括G-CSF、升小板用药与输血等。然而两组停药比例均仅约3%。iza-bren组出现4例治疗相关死亡（多与血象毒性并发症相关），化疗组无此情况。免疫原性方面iza-bren组仅1例出现可检测ADA。生活质量评估显示整体健康恶化时间两组无明显差别。

本研究证实iza-bren在极难治疗的多线失败复发/转移鼻咽癌患者中可带来显著更好的缓解率及无进展生存获益，即使总生存尚在等待更长期随访验证，也已体现实践改变潜力。目前针对此治疗线别并无基于III期随机对照证据的标准方案，传统单药化疗获益有限，本研究提供了首个高等级证据支持的可选方案。EGFR与HER3作为鼻咽癌重要靶点双靶向的机制价值在此获得临床层面验证。研究亦正在进一步探索iza-bren与PD-1联合的治疗策略。安全性方面仍以血液学毒性为主，多数可管理，但需严密监测与及时干预。局限性包括总生存数据尚不成熟；研究人群集中于高发地区且组织学以未分化非角化型为主，未来需在不同地区与不同亚型中进一步验证。综上，iza-bren在该治疗阶段呈现显著疗效与可管理安全性，有望成为该人群新的治疗选择。

本研究已于2025年ESMO大会口头报告中公布。