新型EGFR×HER3双抗Izalontamab（SI-B001）在局晚期或转移性上皮性肿瘤中的I期研究结果

EGFR与HER3同属于ErbB家族受体酪氨酸激酶，在多种实体肿瘤中是重要的致癌驱动力，能启动多条下游信号通路促进肿瘤发生发展。HER3本身酪氨酸激酶活性弱，需要与其他ErbB家族成员配对才能发挥完整信号功能。因此，过去仅针对HER3的单独治疗效果并不理想。但临床研究显示，HER3在多种实体瘤中存在表达，而且其过度表达与预后不良有关；与此同时HER3扩增也与既有治疗尤其是EGFR阻断策略的获得性耐药有关。因此，从生物学上，同时抑制EGFR与HER3的策略被认为可能增强抗肿瘤效果。

双特异性抗体开发过去20年快速演进，其优势是同时结合两个抗原或两个不同表位，可能提升协同抑瘤的效应，同时降低毒性。但ErbB系统相关双抗开发相对较慢，截至目前仅EGFR/c-Met与HER2/HER3双抗获批使用，EGFR/HER3双抗仍没有获批产品。理论上EGFR/HER3双抗应该能作用于HER3导致的耐药路径，并提供新的治疗方式。

Izalontamab（SI-B001）是一个新型EGFR×HER3双抗，结构为抗EGFR人源IgG1融合两段抗HER3 scFv，经Flex linker（glycine-serine）串联设计。其机制为可直接结合EGFR-EGFR homodimer并阻断下游信号通路。临床前临床研究显示，此双抗在多种异种移植模型中均展现可接受安全性及有潜力的抗肿瘤活性，包括结直肠癌、头颈鳞癌与食管癌等实体瘤。

基于此，本研究进行多中心I期临床试验，目标评估izalontamab在既往标准治疗失败后局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、MTD，以及初步临床抗肿瘤活性，并进一步探索EGFR与HER3表达与疗效之间潜在相关性。

入选患者年龄≥18岁，局部晚期或转移性实体瘤，经标准治疗失败且无更佳治疗方案者，具备RECIST 1.1可测量病灶，ECOG 0-1。排除包括严重心脏疾病史、既往3级肺部疾病、间质性肺病病史、活动性中枢神经系统转移（稳定脑转移除外）等。所有受试者取得书面知情同意。

研究设计分两阶段：剂量爬坡采用加速递增结合3+3设计，随后进行剂量扩展。izalontamab以静脉给药方式，每周一次（唯28 mg/kg组为两周一次）。治疗直至疾病进展、出现不可耐受毒性、受试者退出或死亡。本I期a以安全性、耐受性、DLT与MTD为目标；I期b则进一步确定RP2D。次要终点包括安全性、初步抗瘤活性、PK与免疫原性；探索终点为EGFR/HER3表达与疗效的关系。

影像评估每两个周期进行一次。疗效指标包括ORR、DCR与PFS。PK以固定时间点采血进行分析。免疫原性以ADA评估。统计分析以描述性为主，ORR、DCR以95%CI表示，PFS用KM法估计。

在2020年4月至2022年12月期间共95位患者筛选，最终60位纳入Izalontamab单药治疗（I期a 31例、I期b 29例）。其中49例为NSCLC，6例鼻咽癌，3例头颈鳞癌，2例其他实体癌。中位年龄57岁，75%为男性，超过60%患者曾接受≥3线治疗，33%曾使用过EGFR抗体或EGFR-TKI。

安全性方面，剂量爬坡未观察到DLT，因此未触及MTD。治疗相关AE发生率92%，最常见为皮疹、甲沟炎、输注相关反应。≥3级TRAE发生率低且类型分散，少数导致停药，无药物相关死亡。整体来看皮肤毒性多为轻中度，与EGFR 靶向相关毒性一致，且可控。

药代动力学方面，本研究观察到izalontamab呈现非线性PK特征：低剂量下清除较快，随着剂量上升，清除率逐渐降低，约在≥6 mg/kg后趋向剂量非依赖状态，提示受体饱和。其半衰期约4-5天，这支持每周给药方案可达到合理的维持血药浓度。高剂量组（≥21 mg/kg）Cmax显著升高，而较高剂量也伴随更高皮肤相关毒性风险。免疫原性方面，仅极少数受试者ADA阳性，且未明显影响药物暴露，提示该双抗本身免疫原性相对较低。

综合安全与PK特征评估，本研究建议RP2D为9~16 mg/kg每周一次。这个范围能在合理毒性范围内达到良好受体覆盖，兼顾长期给药的耐受性与生活质量，避免因皮肤毒性而导致治疗可持续性受影响。

在初步抗肿瘤活性方面，57位可评估患者中，ORR为4%，DCR为37%，中位PFS为1.9个月。虽然整体客观缓解比例不高，但出现有明确PR的个别病例，具有重要信号意义：其中一例为肺鳞癌患者，此前接受ACC006 + paclitaxel/carboplatin方案失败后，在izalontamab 6 mg/kg治疗2个月后就达到PR，并在4个月时得到确认；另一例为经过多线治疗失败的头颈鳞癌患者，在16 mg/kg每周一次给药下两周期后即达PR，并维持治疗长达9个月。这两例客观缓解虽然属于I期早期试验信号，但对EGFR/HER3靶点治疗方向有一定价值提示，尤其是肺癌领域既往缺乏明确靶标后治疗选择有限，且该药毒性可控，为后续组合策略提供基础。

此外还有18例病情稳定（大多为NSCLC），显示在经过多线治疗后仍能达到疾病控制。虽然这是一项I期研究，样本量有限且肿瘤类型多样，疗效尚不能外推，但这为进入II/III期研究提供依据，也支持其后续联合治疗策略的价值。

探索性分析显示，基线EGFR/HER3表达强度与疗效之间并未呈现明确线性关联。HER3平均H-score低，而EGFR表达相对较高。部分疾病控制患者HER3表达甚至很低，这意味着EGFR/HER3双靶策略的抗肿瘤活性不一定完全由表达强度决定，可能与信号调控状态、肿瘤进化、通路互作相关。后续试验中仍需进一步通过动态组织、ctDNA、信号通路活动等分层分析，以寻找更精确预测人群。

综上，这项多中心I期试验显示，izalontamab具备可控的安全性与初步抗肿瘤活性，皮肤毒性为最常见on-target相关AE，但大多为轻中度，可管理。PK资料显示6 mg/kg以上可达到剂量独立清除与受体饱和，RP2D推荐9~16 mg/kg每周一次。考虑到HER3参与多种EGFR耐药机制、信号反馈调控与肿瘤微环境适应，本药物有较强的后续开发潜力。

本结果也为同一平台所衍生的双抗ADC BL-B01D1提供直接临床前提基础。BL-B01D1采用同款抗体骨架并加入细胞毒payload，在I期已显示显著更高的客观缓解比，且EGFR/HER3相关靶点毒性仍然较低。

目前izalontamab已经获得美国FDA突破性疗法认定。izalontamab联合docetaxel用于EGFR/ALK野生型NSCLC的III期研究正在进行中，相对I期可望提供明确临床定位。若后续研究证实组合策略可在免疫失败与多线治疗后仍提供持续病控，将具有重要临床应用价值。