TAP Voice丨可切除黑色素瘤 丨12月

关键信息

■ 全身影像学检查已被多个国家纳入高危皮肤恶性黑色素瘤患者术后常规随访方案。然而，目前尚无充分证据表明，通过定期扫描早期发现复发性疾病能改善生存。本次中期分析旨在探讨高危皮肤恶性黑色素瘤随访方案中的影像学检查是否能提高生存率，并评估该研究是否应继续招募受试者。

■ TRIM研究（NCT03116412）是一项在瑞典开展的多中心、随机III期试验，纳入肾功能足以耐受静脉造影增强CT、在复发时能够耐受治疗、IIB-C期及III期皮肤恶性黑色素瘤根治性手术后的成人患者，按1:1随机分配至标准组（仅接受体格检查随访3年）或试验组（体格检查+基线/6/12/24/36个月进行CT或18F-PET-CT检查）。主要终点为5年总生存（OS）率。

■ 983例受试者接受随机分组（标准组：n=498；试验组：n=485）。中位随访33.6个月时，两组OS（均未达到；HR=1.04）、无远处转移生存期（DMFS，均未达到；HR=1.20）均未见统计学显著差异。标准组和试验组的3年OS率分别为88.2% 与87.7%；3年DMFS率分别为81.6% 与79.3%。

■ 该中期分析表明，在高危皮肤恶性黑色素瘤患者的随访方案中加入影像学检查未见获益。然而，目前仅少数受试者完成了5年随访，且两组间DMFS率的数值差异促使我们按计划继续开展本研究。

关键信息

■ III期黑色素瘤患者具有高复发风险。评估新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的NADINA研究和评估新辅助帕博利珠单抗的SWOG-1801研究均表明，新辅助免疫检查点抑制剂（ICI）较辅助治疗具有更优的临床结局。

■ Morpheus-Melanoma研究（NCT05116202）是一项Ib/II期随机伞式试验，旨在评估Tobemstomig（PD-1/LAG-3双特异性抗体；n=40）、Tobemstomig+Tiragolumab（抗TIGIT抗体； n=20）、阿替利珠单抗+Tiragolumab（n=20），以及纳武利尤单抗+伊匹木单抗（n=22）在III期黑色素瘤患者中的疗效。主要终点为IPR评估的病理缓解率（pRR）。其他终点包括安全性及探索性生物标志物。

■ Tobemstomig组显示出与纳武利尤单抗+伊匹木单抗组相似的pRR（80.0% vs 77.3%）； 但主要病理缓解（MPR）低于纳武利尤单抗+伊匹木单抗组（60.0% vs 77.3%）。Tobemstomig+Tiragolumab组与阿替利珠单抗+Tiragolumab组的pRR分别为60.0% 与45.0%，均低于纳武利尤单抗+伊匹木单抗组。

■ Tobemstomig组的安全性优于纳武利尤单抗+伊匹木单抗组：≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为2.5% 和22.7% ；因TRAEs停药的比例分别为0% 和13.6%。基线CD8+和CD3+肿瘤浸润T细胞密度、IFNγ通路及效应T细胞基因表达、肿瘤突变负荷和术前循环肿瘤DNA均与各治疗组的病理缓解相关。

■ 在Morpheus-Melanoma研究中，Tobemstomig在可切除III期黑色素瘤患者中展现出与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相似的pRR，且安全性更优。

关键信息

■ ICI已彻底改变了黑色素瘤患者在多疾病阶段的治疗结局。对于晚期不可切除疾病患者，与纳武利尤单抗单药治疗相比，纳武利尤单抗联合Relatlimab（抗LAG-3）已显示出更优的临床结局。目前仍存在未满足的需求，需要寻找能够预测该联合方案疗效的生物标志物，以及制定合理的治疗策略来克服耐药。

■ 此前曾报告一项II期临床试验（NCT02519322）的初步结果。纳武利尤单抗联合Relatlimab新辅助系统治疗（NST），序贯辅助治疗，在III/IV期可手术切除黑色素瘤患者中实现了63%的MPR（≤10% 存活肿瘤）。

■ 最新临床随访（中位随访47个月）显示，自NST开始后4年，80% 的患者保持无事件生存，其中达到MPR的患者占95%。对试验中纵向收集的生物样本进行的基因表达分析发现，与MPR相关的若干免疫调节通路在基线时即呈上调状态；相反，B7-H3表达增加则与耐药相关。

■ 这项研究证实了新辅助纳武利尤单抗联合Relatlimab方案的长期获益，并识别了一个潜在、可靶向、预测该联合疗法耐药的标志物。