英国万人基因组计划成果：全基因组测序为乳腺癌精准治疗开辟新路径
英国万人基因组计划成果：全基因组测序为乳腺癌精准治疗开辟新路径的核心信息是什么？
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤。尽管多数患者预后良好，但部分患者因缺乏精准的风险分层和有效的生物标志物，仍面临早期死亡风险。近日，剑桥大学研究团队在 Lancet oncology 上发表了一项题为“Clinical potential of whole-genome data linked to mortality statistics in pati...
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤。尽管多数患者预后良好，但部分患者因缺乏精准的风险分层和有效的生物标志物，仍面临早期死亡风险。近日，剑桥大学研究团队在 Lancet oncology 上发表了一项题为“Clinical potential of whole-genome data linked to mortality statistics in patients with breast cancer in the UK: a retrospective analysis”的研究。 属于「ONCO前沿」分类。 关键词：基因组测序 、乳腺癌。
本文核心问答
Q1: 这篇资讯的核心内容是什么？
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤。尽管多数患者预后良好，但部分患者因缺乏精准的风险分层和有效的生物标志物，仍面临早期死亡风险。近日，剑桥大学研究团队在 Lancet oncology 上发表了一项题为“Clinical potential of whole-genome data linked to mortality statistics in patients with breast cancer in the UK: a retrospective analysis”的研究。
Q2: 本文属于哪个学科分类，涉及哪些关键词？
本文属于「ONCO前沿」分类，涉及关键词：基因组测序 、乳腺癌。
Q3: 这篇资讯的发布时间是什么？
本文发布于1764322322，来源为TalkMED拓麦医学资讯平台。
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤。尽管多数患者预后良好，但部分患者因缺乏精准的风险分层和有效的生物标志物，仍面临早期死亡风险。近日，剑桥大学研究团队在Lancet oncology上发表了一项题为“Clinical potential of whole-genome data linked to mortality statistics in patients with breast cancer in the UK: a retrospective analysis”的研究。该研究通过对英国万人基因组计划中2,445例乳腺癌肿瘤进行全面的全基因组测序，并结合死亡率数据，系统揭示了WGS在预后评估和精准治疗中的巨大潜力。
可靶向的基因组特征
研究显示，在全部肿瘤中，高达26.8%（656例）存在可直接指导个体化治疗的基因组特征。其中，可作为PARP抑制剂疗效预测标志物的同源重组修复缺陷（HRD）在所有病例中占12.2%（298例），甚至在通常不被考虑使用此类靶向药的ER阳性/HER2阴性患者中也有6.3%（76例）检出。此外，研究还发现了与内分泌治疗耐药相关的ESR1突变（占ER阳性肿瘤的4.1%）、提示免疫治疗可能的错配修复缺陷（0.7%），以及一系列罕见的驱动突变。这些发现凸显了WGS能发现常规检测易遗漏的、高度个体化的治疗机会。
基因组特征独立预测患者预后
研究团队重点评估了WGS特征在最常见的ER阳性/HER2阴性乳腺癌中的预后价值。在多变量分析中，三个基因组标志物被证明是独立于年龄、分期、分级等传统临床指标的强预后因子：
1.结构变异负荷：风险比HR 3.9 (95% CI: 2.4–6.2)
2.高水平的APOBEC突变特征：风险比HR 2.5 (95% CI: 1.6–4.1)
3.TP53驱动突变：风险比HR 3.9 (95% CI: 2.4–6.2)
所有这些因素的p值均<0.0001，统计学意义显著。这表明基因组不稳定性在驱动疾病进展中扮演着关键角色。
构建并验证新型预后模型
基于上述发现，研究者开发了一个用于ER阳性/HER2阴性乳腺癌的WGS预后框架。该模型依据TP53状态、结构变异负荷和APOBEC特征，将患者划分为不同的风险组。高风险患者（携带TP53突变或具有高SV/APOBEC活性的TP53野生型肿瘤）的死亡风险是低风险患者的7.6倍。更重要的是，该模型能在临床认为低风险（如低分级、早期）的患者中，识别出实际基因组高风险、需要加强治疗的个体。这一模型已在独立的瑞典SCAN-B队列中得到验证。
提出WGS“两步走”应用模型
为实现WGS的临床转化，研究提出了一个清晰的“两步走”模型：
1. 第一步：寻找靶点。利用WGS全面扫描的特性，直接识别出适用于靶向治疗（如PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂）或适合入组临床试验的个体化生物标志物。
2. 第二步：精准预后。对于未发现明确靶点的患者，则利用WGS衍生的预后特征（如结构变异负荷、APOBEC特征）来辅助辅助治疗决策，为基因组高风险患者强化治疗，为低风险患者避免过度治疗。
图A：10万人基因组计划队列的全国性招募、样本获取、处理及数据生成流程示意图
图B：10万人基因组计划乳腺癌队列中，ER阴性与ER阳性肿瘤的临床及基因组特征
图C：选定基因组特征在ER阳性/HER2阴性乳腺癌中的预后价值
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短评与讨论
这项来自英国万人基因组计划的研究，为全基因组测序在乳腺癌中的临床应用提供了信的有力的证据。该研究识别出的三个独立预后因子——结构变异负荷、APOBEC特征和TP53突变，均指向了“基因组不稳定性”这一核心生物学过程。这提示我们，肿瘤的侵袭性不仅取决于其组织学表型，更与其基因组的“混乱”程度密切相关。尤其值得注意的是，结构变异负荷的预后价值甚至超越了当前临床常规使用的组织学分级，这或许意味着我们需要重新审视现有风险评估体系的局限性。研究者提出的“两步走”模型极具临床实操智慧。它巧妙地将WGS的“搜索”功能（找靶点）与“评估”功能（判预后）分开，使得这项技术能系统性地服务于临床决策的不同环节。这对于推动WGS从研究平台走向常规诊断至关重要。
当然，将WGS全面纳入诊疗路径仍面临成本、数据解读和标准化等挑战。未来，随着测序成本的持续下降和生物信息学工具的普及，这种基于全基因组的、更深层次的肿瘤分型方法，有望成为精准肿瘤学的新标准，最终让更多患者受益于真正意义上的个体化治疗。
参考文献
1.Daniella, Black,Helen Ruth, Davies,Gene Ching Chiek, Koh et al. Clinical potential of whole-genome data linked to mortality statistics in patients with breast cancer in the UK: a retrospective analysis.[J] .Lancet Oncol, 2025.
撰写丨陈博
责任编辑丨姜半夏
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引用格式：英国万人基因组计划成果：全基因组测序为乳腺癌精准治疗开辟新路径. 发布日期：1764322322. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/3004
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