NCI-MATCH试验（EAY131）中肿瘤组织与血浆DNA基因分型的一致性

液体活检技术，通过分析循环肿瘤DNA（ctDNA），日益成为晚期/转移性癌症患者无创检测的重要手段，用以识别可干预的基因组变异。本研究报告了在NCI-MATCH试验中，患者血浆ctDNA分析结果与肿瘤组织基因测序之间的相关性。

研究分析了参与NCI-MATCH试验16个子方案的患者。这些患者在开始治疗前90天内采集了血浆样本。研究将一致性定义为患者血浆和肿瘤组织检测到的导致患者入组NCI-MATCH的同一基因变异。

本研究共纳入306名患者，他们具有多种不同肿瘤类型，并在基线时至少采集了一份血浆样本。这些患者所携带的基因变异是液体活检技术可以检测的。6名患者（占2%）的血浆样本未通过质量控制，因此最终分析涵盖300名患者。

患者群体中，女性占多数（62%，186名），种族构成以白人为主（83.3%，250名）。81%的患者（243名）根据中心实验室的肿瘤组织检测入组，其余19%（57名）则是依据外部指定实验室的检测结果入组的。所有患者（包括外部实验室入组的）后来均接受了中心实验室的组织基因组测序，作为本研究的一致性参考。若患者无新鲜活检样本，则采用存档标本进行中心检测。

300名患者血浆中ctDNA产量的中位数为9.6 ng/ml。在298名患者（占99.3%）中检测到共2409个基因变异，其中包括1750个体细胞突变（占72.6%）和659个生殖细胞突变（占27.4%）。280名患者（占93.3%）检测到体细胞变异，这些变异类型以单核苷酸变异最多（占70.3%，1231个），其次是基因拷贝数扩增（占18.5%，324个），插入/缺失变异（占10.3%，181个）以及少量融合基因（占0.8%，14个）。另有两名患者（占0.7%）在血浆中检测到高微卫星不稳定（MSI-high）状态。

在243名中心实验室检测入组的患者中，组织活检和血液采样的中位间隔时间为0天（大部分同时进行）。在这些患者中，导致患者入组相应治疗子方案的关键组织分子变异（aMOI）有81.1%（197名）也在血浆中被成功检测到，而18.9%（46名）的血浆样本未检测到相应组织变异。

具体到变异类型来看，复制数扩增的组织-血浆一致性最高（82.5%），单核苷酸变异次之（81.2%），融合基因第三（80%），插入/缺失变异一致性最低（75%）。按照不同的治疗子方案进行分析，一些子方案表现出高的一致性，例如针对MET外显子14跳跃突变的C2方案（100%）、HER2扩增的J方案（100%）及Q方案（85.7%）以及AKT突变的Y方案（81.5%）。

血浆中体细胞变异的最大变异等位基因频率（VAF）明显高于那些组织-血浆不一致的患者（中位VAF为8.5% vs 0.6%，p<0.001）。但组织本身的最大VAF在一致与不一致组之间无显著差异。此外，从转移灶组织样本的一致性（84.8%）显著高于来自原发肿瘤组织样本的一致性（45.5%，p<0.001）。

进一步分析血浆与组织不一致的患者发现，有半数患者的组织和血浆样本之间完全没有基因变异的交集，这可能暗示了肿瘤的克隆演化，或可能存在第二个独立原发肿瘤。

此外，血浆检测出的体细胞变异数量明显多于组织样本（中位数分别为4个与2个），76.1%的患者在血浆中检测到的变异数量高于组织。

另外57名基于外部指定实验室检测入组的患者，组织活检与血浆采样的间隔时间中位数长达207天。这组患者的组织-血浆一致性明显较低，仅为56.1%（32名）。不同变异类型中，插入/缺失变异一致性最高（100%），但总体变异数量较少，复制数扩增（62.9%）、融合基因（60%）和单核苷酸变异（33.3%）的一致性相对较低。此外，该组中转移灶组织的检测一致性（71.4%）也明显高于原发肿瘤组织（39.1%）。

从临床疗效与ctDNA的一致性关系来看，在有疗效评估数据的194名中心入组患者中，大部分患者血浆中都检测到体细胞变异（94.8%）。根据影像学评估，82.5%（160名）患者病情可评估，其中完全缓解（CR）仅1名（0.6%），部分缓解（PR）占11.3%，疾病稳定（SD）占51.9%，疾病进展（PD）占36.3%。值得注意的是，血浆检测到组织关键变异的患者生存时间显著更短。

在具有血浆和临床疗效数据的患者中，疾病进展（PD）患者血浆的最大VAF和变异总数明显高于其他疗效组。尽管如此，也有患者在血浆未检测到关键变异的情况下出现明显的临床缓解。

少量患者在治疗过程中进行了连续的血浆采样。在这些患者中，观察到分子缓解的比例在SD或PR患者中达到了60%，但在疾病进展患者中则未观察到分子缓解现象。

整体而言，本研究显示液体活检在晚期癌症患者中表现出较高的组织-血浆一致性，提示液体活检技术可作为临床试验入组和临床治疗决策的重要工具。然而，本研究亦揭示了诸多影响一致性的因素，包括变异类型、肿瘤来源部位、采样时机以及个体的肿瘤负荷。这些因素需在未来临床和研究实践中充分考虑。