2025，KRAS G12C突变肺癌舍弃免疫治疗元年？

近四十年来，KRAS致癌突变被认为是无法被特异性抑制剂所靶向治疗的。因此，当KRAS G12C特异性GTP酶抑制剂如sotorasib和adagrasib问世并最终获得FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于既往治疗过的KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，人们倍感兴奋。然而，尽管在CodeBreak 200 III期试验中，与多西他赛相比，这些药物显著提高了中位无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），但总体疗效仍属中等，且总体生存期（OS）并未显著延长。

与此同时，根据IMMUNOTARGET注册研究的数据，KRAS突变型NSCLC是单药免疫检查点抑制剂（ICB）治疗患者中客观缓解率最高（26%）的亚群。其他一些回顾性研究也支持了免疫治疗在KRAS G12C突变肺癌中的高效性。这一点在PD-(L)1抑制剂联合铂类化疗方案中也得以验证：展现了前所未有的客观缓解率，以及最为重要的长期生存改善。值得注意的是，KEYNOTE-189研究的OS更新显示，五年生存率达到19.5%（95% CI: 15.7–23.4），相较于单纯化疗提高了8.1%。

因此，根据2024年NCCN指南推荐，在没有禁忌证的情况下，ICB联合或不联合化疗，是KRAS G12C突变NSCLC患者的一线治疗金标准。

新近发表在JTO的II期SCARLET试验评估了在未接受过根治性治疗的III或IV期NSCLC患者中，sotorasib联合卡铂和培美曲塞的一线疗效。该方案在所有PD-L1表达水平的患者中展现了令人印象深刻的88.9%的客观缓解率，其中PD-L1表达<1%的患者PFS表现最佳（9.7个月）。然而，整体人群（n=30）的中位PFS为6.6个月，中位OS为20.6个月，这引出了一个重要问题：“对于KRAS G12C突变NSCLC患者的一线治疗，舍弃ICB是否合理？”

基于“首先使用最有效治疗”的临床前和临床数据支持的原则，KRAS G12C抑制剂越来越多地被用于一线治疗。更早使用强效治疗而非序贯不同治疗方法的理由之一，是肿瘤内异质性促使治疗抵抗的不断出现，这也适用于KRAS G12C靶向治疗。多个肿瘤类型的研究均指出，我们总是落后于肿瘤进化和抗药性表型的出现。利用最佳药物组合的多模式治疗策略或许能克服部分挑战，利用互补机制并缓解耐药性。因此，目前一些正在进行的试验评估KRAS G12C抑制剂联合化疗，联合或不联合PD-(L)1抑制剂的疗效。虽然联合ICB可能最具吸引力，但目前尚缺乏与化疗联合方案的对比数据，这些试验结果也备受期待。

将化疗与小分子药物如EGFR突变NSCLC的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合使用，可提高客观缓解率并延长中位生存期。然而，这种联合方案长期收益的持久性仍有待明确。在NEJ009研究中，吉非替尼联合化疗和单药吉非替尼的生存曲线随时间趋于重合，提示化疗的额外收益长期受限。该研究五年生存率分别为34%和39%。尚不明确在FLAURA2研究中，化疗联合第三代EGFR抑制剂奥希替尼能否在特定亚群之外获得持久的长期生存收益。目前更可能的是，EGFR抑制剂联合化疗仅在特定临床及分子亚群中具有适用性。这也可能适用于KRAS抑制治疗，尤其考虑到目前EGFR抑制在NSCLC中疗效远超KRAS G12C抑制剂。

另一个考虑因素是KRAS G12C驱动肺癌的基因组异质性，以及伴随突变的影响。转化研究发现，伴随突变（尤其是KEAP1和STK11突变，占现实队列中所有KRAS突变NSCLC的32.4%）显著影响sotorasib和adagrasib治疗疗效。针对伴随KEAP1或STK11突变NSCLC的最新研究数据表明，更积极的免疫治疗（如在化疗免疫基础上增加抗CTLA-4治疗）可能更有益，而非省略ICB治疗。

那么，KRAS G12C抑制剂在免疫治疗领域的地位如何？SCARLET试验可能提供了一个合理选择，即PD-L1表达<1%的KRAS G12C突变NSCLC患者的一线治疗。这与CodeBreak-100研究结果一致。然而，KEYNOTE-189研究表明，即使PD-L1表达<1%的患者，也能从帕博利珠单抗联合化疗中显著获益（PFS 6.2个月）。CheckMate 227和CheckMate 9LA研究同样在PD-L1阴性患者中表现出显著疗效，表明PD-L1阴性本身并非ICB治疗的禁忌证。

综上所述，目前尚未明确是否可在KRAS G12C突变NSCLC患者的一线治疗中舍弃ICB治疗。未来需进行sotorasib联合化疗与联合ICB的头对头研究来澄清此问题。同时，KRAS抑制剂与ICB的最佳序贯治疗策略尚待确定。更加积极地整合KRAS G12C抑制、铂类化疗和ICB的策略正在探索中，如果耐受性良好，这种组合策略可能特别适用于PD-L1表达<1%的患者。SCARLET试验提供了宝贵信息，揭示了不同PD-L1表达水平下sotorasib与化疗的相互作用。