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前言 /Introduction

摘要号：914O

研究背景：

KRAS G12C突变是实体瘤中一种致癌驱动因素。HRS-7058是一种新型、口服、高效的KRAS G12C抑制剂。本项I期试验，评估了HRS-7058在携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的情况。

研究方法：

本研究入组了标准治疗失败或无可用/适用标准治疗的携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者。在剂量递增阶段，患者接受50–400 mg（每日两次，口服）的HRS-7058治疗，采用了联合加速滴定和贝叶斯最优区间设计，之后在选定剂量下进行剂量扩展和适应症扩展。主要终点是剂量限制性毒性和安全性。

研究结果：

截至2025年3月21日，共入组81例患者，包括61例非小细胞肺癌（NSCLC）、17例结直肠癌（CRC）和3例胰腺导管腺癌（PDAC）。所有患者均接受过治疗（≥2线治疗者占61.7%）。其中19例NSCLC患者既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。中位随访时间为3.9个月（范围：0.0–9.5）。在剂量递增期间，未发生剂量限制性毒性。共有66例（81.5%）患者报告了治疗相关不良事件；最常见的包括腹泻（58.0%）、贫血（17.3%）和低白蛋白血症（14.8%）。≥3级治疗相关不良事件和严重治疗相关不良事件分别为6例（7.4%）和3例（3.7%）。未发生导致死亡或治疗终止的治疗相关不良事件。在单次和多次给予50–400 mg剂量范围的HRS-7058后，其暴露量随剂量增加而升高，Cmax和AUC呈近似线性的剂量比例关系。多次给药后未观察到显著的药物蓄积。共有63例患者可进行疗效评估。在未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中，客观缓解率和疾病控制率分别为48.4%和93.5%；在选定用于剂量优化的两个剂量组（200 mg 每日两次和400 mg 每日两次）中，客观缓解率分别为72.7%和100.0%。在既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中，客观缓解率和疾病控制率分别为23.1%和100.0%；在结直肠癌患者中分别为43.8%和87.5%；在胰腺导管腺癌患者中均为100.0%。

研究结论：

HRS-7058耐受性良好，并在多种携带KRAS G12C突变的肿瘤类型，包括非小细胞肺癌（无论既往是否接受过KRAS G12C抑制剂治疗）、结直肠癌和胰腺导管腺癌中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

摘要号：915O

研究背景：

KRAS是实体瘤中最常发生突变的致癌基因之一，其中KRAS G12D是主要的突变亚型。HRS-4642是一种高选择性、长效、非共价的KRAS G12D抑制剂（Cancer Cell，2024）。该研究是一项首次人体、I期研究，评估HRS-4642在标准治疗失败的携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中的情况，并报告了一种新配方HRS-4642的研究结果。

研究方法：

该研究包括剂量递增（采用贝叶斯最优区间设计）、剂量扩展和适应症扩展部分。HRS-4642的给药方案为静脉注射，包括每周一次（200、300、400或500 mg）、每两周一次（800或1200 mg）或每三周一次（1200 mg）。主要终点是安全性、最大耐受剂量和推荐的II期剂量。

研究结论：

HRS-4642在经过大量治疗的晚期实体瘤患者中耐受性良好，并在携带KRAS G12D突变的NSCLC和PDAC中观察到了令人鼓舞的活性。这些数据支持对HRS-4642开展进一步研究，包括其联合治疗方案。

摘要号：916O

研究背景：

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物G12D突变是KRAS最常见的致癌突变，发生在大约40%的胰腺导管腺癌和大约15%的结直肠癌中。INCB161734是一种新型、非共价、高选择性的ON/OFF KRAS G12D小分子抑制剂。

研究方法：

这项正在进行的I期、首次人体、开放标签、剂量递增/剂量扩展研究（NCT06179160）正在招募携带KRAS G12D突变的特定晚期或转移性实体瘤成年患者。研究包括第1部分单药治疗（1a/1b剂量递增/扩展，1c药效学队列）和第2部分联合治疗。在Part 1a和1c中，INCB161734的剂量从200毫克至1600毫克每日一次，以评估安全性、疗效、药代动力学、药效学，并确定扩展推荐剂量。研究实施了早期连续ctDNA评估以指导剂量递增。

研究结果：

截至2025年3月10日，Part 1a和1c共有36例患者接受了INCB161734治疗。肿瘤类型包括胰腺导管腺癌（n=20）、结直肠癌（n=12）、卵巢癌（n=2）和其他（n=2）。所有患者均出现了治疗相关不良事件。≥15%患者治疗相关不良事件包括恶心（67%）、腹泻（58%）、呕吐（50%）、疲劳（22%）和脂肪酶升高（17%）；主要为1级和2级。没有患者出现严重或致命的治疗相关不良事件，或因治疗相关不良事件导致治疗终止。没有患者出现方案定义的剂量限制性毒性；接受1600毫克每日一次给药的患者中，3例中有2例需要降低剂量，因此该剂量未进一步扩展。在治疗剂量下，几何平均稳态暴露量超过了临床前IC95阈值。在剂量≥600毫克每日一次的27例患者中，8例（30%）达到部分缓解，23例（85%）达到疾病控制；达到部分缓解的患者包括4例胰腺导管腺癌、2例结直肠癌、1例卵巢癌和1例原发不明癌。在血浆ctDNA中可检测到G12D突变的患者中，65%实现了早期分子学反应（>90%降低），其中包括治疗应答者。

研究结论：

结果表明，INCB161734在经过大量治疗的携带KRAS G12D突变的晚期或转移性实体瘤患者中，显示出令人鼓舞的早期临床疗效和可管理的安全性特征。600毫克和1200毫克每日一次的单药治疗扩展研究正在进行，并且正在招募与标准疗法联合治疗结直肠癌和胰腺导管腺癌的患者。更新数据将在后续公布。

摘要号：917O

研究背景：

肿瘤相关黏蛋白1是一种异常形式的MUC1，在大多数上皮癌中存在过度表达。DS-3939是一种首创的、靶向TA-MUC1的DXd抗体偶联药物，含有拓扑异构酶I抑制剂有效载荷，其设计具有高抗体结合特异性、高内化速率和高药物抗体比率（约8），能促进高效载荷向肿瘤细胞的递送。DS-3939选择性靶向肿瘤特异性抗原和TA-MUC1的骨架肽段，临床前研究显示其能产生TA-MUC1依赖性的肿瘤细胞生长抑制。本次报告一项I/II期、首次人体研究中剂量递增部分的初步结果。

研究方法：

DS3939-077（NCT05875168）是一项正在进行的、全球性的、针对不适合标准治疗的晚期/转移性实体瘤患者的剂量递增（第1部分）和剂量扩展（第2部分）研究。患者每三周静脉接受一次DS-3939治疗。主要目的是评估安全性和耐受性（两部分）以及客观缓解率（第2部分）。数据截止日期为2025年2月28日。

研究结论：

DS-3939在经治患者中显示出可控的安全性和耐受性，以及早期的临床活性信号。本研究第2部分目前正在招募患者。

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