2025 ASTRO丨探索感觉神经免疫轴在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）治疗耐药性的作用

在口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者中，肿瘤内高水平表达的感觉神经肽降钙素基因相关肽（CGRP）与患者生存率下降相关。目前，对于感觉神经在HNSCC中如何影响放疗和免疫治疗耐药性的机制尚不明确。本研究旨在探讨感觉神经肽（如CGRP、P物质等）对肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的影响，并阐明它们在HPV阴性HNSCC模型中对治疗耐药性的贡献。我们假设CGRP促进了调节性T细胞（Treg）在TME中的浸润，同时抑制效应T细胞（Teff）的浸润。

通过将1.0×105个MOC2细胞植入年龄匹配的对照组、CGRP基因敲除（KO）组或P物质KO组小鼠的口腔黏膜中，建立了人乳头瘤病毒（HPV）-HNSCC的原位小鼠模型。每周2-3次通过卡尺测量监测肿瘤生长情况，并计算肿瘤体积。当肿瘤体积>150mm3时，开始进行单模式或多模式治疗，包括放疗（8Gy×3次）和/或免疫治疗（每周腹腔注射抗PD-1单抗）。对肿瘤进行流式细胞术分析，以评估对照组和神经肽敲除小鼠免疫细胞的浸润、活化状态和存活情况。

与对照组小鼠相比，P物质或CGRP基因敲除的小鼠模型对RT（8Gy×3次）表现出更强的治疗反应。当与抗PD1单抗联合使用时，观察到生存率有所改善，其风险比（HR）分别为0.233（P物质KO组）和0.078（CGRP KO组）。值得注意的是，接受RT+IO治疗的CGRP KO小鼠中有84%实现了肿瘤根除，再次挑战时治愈率为83%。流式细胞术分析显示，接受RT治疗的CGRP KO小鼠TME中Teff浸润显著增加，且CD8/Treg比值相应升高。

感觉神经肽CGRP在调节炎症方面起着关键作用，它通过抑制Teff细胞的浸润削弱RT的治疗效果。在CGRP KO小鼠模型中，RT联合抗PD-1单抗治疗通过减少免疫抑制性Tregs促进抗肿瘤免疫TME的形成；这有助于在治疗后实现较高的肿瘤根除率和治愈率。研究结果显示，CGRP可能是提升HNSCC RT+IO治疗效果的一个有价值的靶点。