德曲妥珠单抗新辅助治疗联合或不联合紫杉醇、曲妥珠单抗与帕妥珠单抗用于高危HER2阳性早期乳腺癌的疗效评估

DESTINY-Breast11研究是一项针对高危HER2阳性早期乳腺癌的随机、开放、多中心Ⅲ期临床试验。研究背景源于现行的新辅助标准治疗方案多为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗与蒽环类或紫杉类化疗（如ddAC-THP或TCHP），虽然能显著改善病理完全缓解率和长期生存，但其毒性负担极大，尤其蒽环类药物所致的心脏毒性、骨髓抑制和继发白血病问题已成为主要限制。因此，开发疗效更高、毒副反应更低的新型方案成为当前HER2阳性早期乳腺癌治疗的关键方向。Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，DS-8201，德曲妥珠单抗）是一种新型抗HER2抗体偶联药物，含有可切割肽连接的拓扑异构酶I抑制剂载荷，已在转移性HER2阳性乳腺癌中取得显著疗效。DESTINY-Breast11研究旨在评估T-DXd单药或T-DXd后序贯THP（紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）与传统ddAC-THP相比的疗效和安全性，为高危HER2阳性早期乳腺癌提供新的治疗选择。

该研究在18个国家147个中心开展，纳入未经全身治疗的HER2阳性（IHC 3+或FISH+）早期乳腺癌患者，要求病灶为局部进展或炎性类型，临床分期≥cT3 cN0或任意T伴cN1–3，ECOG体能状态0–1。共随机分为三组：T-DXd单药组（5.4 mg/kg，每3周一次，共8周期）、T-DXd→THP组（T-DXd 4周期后接THP 4周期）和对照组ddAC→THP（多柔比星+环磷酰胺4周期后接THP 4周期）。主要终点为病理完全缓解率（pCR，定义为ypT0/is ypN0），次要终点包括事件无进展生存（EFS）、侵袭性无病生存（iDFS）、总生存期（OS）及安全性。统计设计中样本量由624例扩大至900例以提高EFS估计的精度。

2021年10月至2025年3月，共927例患者随机分配至三组：T-DXd 286例，T-DXd-THP 321例，ddAC-THP 320例。患者中位年龄50岁，约73%为激素受体阳性（HR+），88.7%淋巴结阳性，约半数为Ⅲ期。由于中期分析显示T-DXd单药pCR较低，独立数据监查委员会于2024年3月建议提前终止该组入组。主要结果显示，pCR率分别为T-DXd组43.0%、T-DXd→THP组67.3%、ddAC→THP组56.3%。T-DXd→THP组较ddAC→THP组pCR率绝对提高11.2%（95% CI 4.0–18.3，p=0.003），达到统计学显著。T-DXd单药组明显低于对照组（差值−13.2%，p=0.001）。在激素受体亚组中，T-DXd→THP组的优势依然明显：HR阳性患者pCR为61.4%对52.3%，HR阴性患者83.1%对67.1%，分别提高9.1%和16.1%。残余癌负荷（RCB）分析显示，T-DXd→THP组RCB-0+I比例81.3%，优于ddAC→THP的69.1%。事件无进展生存的早期分析（事件成熟度4.5%，中位随访约24个月）提示T-DXd→THP组EFS风险比为0.56（95% CI 0.26–1.17），呈现改善趋势，但中位EFS尚未达到。

安全性方面，整体不良事件发生率相似，但严重毒性显著不同。≥3级不良事件分别为T-DXd组22.6%、T-DXd→THP组37.5%、ddAC→THP组55.8%；严重不良事件比例分别为10.2%、10.6%、20.2%；左心功能障碍发生率T-DXd组0.7%、T-DXd→THP组1.3%、ddAC→THP组6.1%；药物相关间质性肺病或肺炎的总体发生率约5%，各组差异不大。血液学毒性（贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少）在T-DXd系列组明显低于对照组，而恶心较常见。T-DXd组的主要停药原因是ILD或肺炎，T-DXd→THP组为神经毒性，ddAC→THP组为周围神经病变。治疗相关死亡共3例，其中T-DXd→THP组1例（药物性肺炎），ddAC→THP组2例。总体而言，T-DXd方案在心脏毒性和血液学不良反应方面明显优于蒽环类方案，安全性得到显著改善。

该研究的意义在于，它是十余年来首个在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中取得阳性结果的全球注册Ⅲ期试验。T-DXd→THP方案不仅在pCR上具有统计学与临床学双重显著优势，还表现出更好的安全性，尤其是心脏和血液系统毒性大幅降低。T-DXd单药组虽展现一定活性，但不足以取代联合方案，提示在高危人群中仍需双重HER2阻断。T-DXd的ADC机制可在治疗早期通过旁观者效应消灭异质性细胞，可能成为未来无蒽环、无卡铂治疗的新方向。相比历史研究中如KRISTINE（TCHP pCR约56%）或IMpassion050（ddAC-THP pCR约62%），本研究的T-DXd→THP方案在高危、以HR阳性为主的患者群体中仍能达到67.3%的pCR率，显示出显著进步。

研究也指出一些局限性。由于T-DXd单药组提前关闭，部分数据不完整；研究随访时间尚短，EFS和OS需进一步观察；患者种族分布中黑人比例偏低，代表性有限；不同地区术后T-DM1使用率存在差异，可能影响长期生存分析。此外，T-DXd组在治疗周期上接受了更长时间的HER2靶向治疗，这可能对pCR的比较带来轻微偏倚。

总体而言，DESTINY-Breast11证实了在高危HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗中，T-DXd联合THP可显著提高病理完全缓解率并降低严重毒性，为无蒽环方案提供了有力证据。研究结果支持将T-DXd→THP作为一种更有效、更安全的新型新辅助选择，可能改变HER2阳性乳腺癌的标准治疗路径。它不仅开启了抗体偶联药物在早期乳腺癌治疗中的新篇章，也预示未来治疗策略将从“化疗+双靶向”向“ADC联合靶向”的精准治疗模式转变。T-DXd→THP有望成为高危HER2阳性早期乳腺癌患者的首选无蒽环替代方案，为降低毒性、提高治愈率提供新的临床路径。

图1 pCR率

图2 EFS获益