围手术期帕博利珠单抗、曲妥珠单抗联合FLOT方案用于HER2阳性局部食管胃腺癌的Ⅱ期临床试验

本研究是一项开放性、单臂的Ⅱ期探索性临床试验（IKF/AIO PHERFLOT），旨在评估在HER2阳性的局部进展期食管胃腺癌中，于围手术期联合应用PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）、HER2靶向药曲妥珠单抗（trastuzumab）及标准FLOT化疗（氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂、多西他赛）的安全性与抗肿瘤活性。研究的主要终点为病理完全缓解率（pCR）和两年无病生存率（DFS），本次预设中期分析因随访时间尚短（中位14.8个月）仅报告pCR及部分次要终点。

2023年3月至2024年5月，共有32例患者筛选，31例入组并接受治疗，均为非转移性、可切除的HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌（IHC3+或IHC2+/ISH+），其中胃食管结合部癌占多数。入组患者中位年龄65岁（33–76岁），男25例（80.6%）。约三分之二为T3或T4期肿瘤，58.1%伴有淋巴结转移。HER2 IHC3+比例80.6%。CPS评分可评者中，约19.4%为阴性，35.5%≥10。

治疗方案包括术前3个周期的帕博利珠单抗（200 mg q3w）和曲妥珠单抗（首次8 mg/kg，后续6 mg/kg q3w），同时给予4个周期FLOT（每2周一次：多西他赛50 mg/m²、奥沙利铂85 mg/m²、亚叶酸200 mg/m²、5-FU 2600 mg/m²持续静滴24小时）。术后再次给予4个周期相同的化免联合治疗，随后单用帕博利珠单抗和曲妥珠单抗维持至总计约17个周期，疗程约1年。手术安排在末次新辅助治疗后至少4周实施。

结果显示，30例患者接受了R0根治性切除，1例因个人原因放弃手术。切除率达100%。在意向治疗人群中，pCR率为48.4%（95% CI 30.2–66.9），亚全缓解（TRG 1b）为19.4%，主要病理缓解率（TRG 1a/b）高达67.7%。在实际手术患者中，pCR率为50.0%，亚全缓解率20.0%。病理检查显示83.3%无血管侵犯、93.3%无淋巴血管浸润。术后分期下降至ⅠA或以下者约占65%。

不良事件方面，所有患者均出现至少一次不良反应。最常见的任意级别事件为腹泻（83.9%）、周围感觉神经病变（80.6%）、恶心（54.8%）、体重下降（58.1%）及白细胞减少（48.4%）。≥3级不良事件发生率48.4%，最常见为腹泻（38.7%）、中性粒细胞减少（25.8%）、脓毒症（19.4%）及体重下降（16.1%）。其中腹泻多与FLOT相关（83.3%），部分与免疫药物及曲妥珠单抗有关。未见新的免疫相关毒性。两例患者发生致死性严重不良事件，但均与治疗无关（分别为术后高血糖合并脓毒症及急性呼吸窘迫综合征）。术后并发症发生于9例，需再次手术者8例（26.7%），无30天内死亡。

在分子亚组分析中，pCR率随PD-L1 CPS增加而上升：CPS ≥ 10组为63.6%，1–9组为40.0%，CPS阴性仍有33.3%达pCR，显示即使PD-L1低表达亦可获益。HER2 IHC3+组pCR为52.0%，而2+/ISH+组为33.3%。低T分期（T1/2）患者pCR高达77.8%，而T3/4组为38.1%，另28.6%出现亚全缓解。三例dMMR患者全部获得完全病理缓解，提示此亚型对联合免疫及HER2靶向治疗极度敏感。

研究者指出，该方案的pCR率明显优于以往FLOT4（15%）、MATTERHORN（19%）及DANTE（23%）等研究，同时超过HER2双靶向方案PETRARCA（35%）。与KEYNOTE-585等阴性研究相比，FLOT化疗的使用可能是疗效更优的重要原因。PHERFLOT的高缓解率提示强化免疫-靶向-化疗联合可显著提高病理缓解深度，尤其在早期肿瘤中。尽管两年DFS尚待随访，但若高pCR可转化为长期获益，未来或可探讨器官保留策略，类似于MSI-H直肠癌中的非手术治愈路径。

安全性方面总体可接受。相比FLOT4，严重中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少及恶心的发生率更低，但≥3级腹泻增加至38.7%。研究认为腹泻主要归因于化疗与曲妥珠单抗的叠加效应，少数与帕博利珠单抗有关。尽管再手术率较高，但未观察到术后早期死亡率升高。总体上方案的可行性达标（≥0.66），显示其在围手术期可耐受且安全。

免疫治疗在局部进展期肿瘤的新辅助领域正在迅速改变实践，尤其在MSI-H直肠癌中已实现免手术治愈；而在食管胃腺癌中，以往联合免疫的pCR仅12–20%。PHERFLOT以48.4%的pCR显著超越历史数据。研究同时强调，需要长期随访以确认DFS获益，并探讨在获得完全缓解的患者中实施治疗减量或免手术策略的可行性。

在机制层面，HER2靶向治疗可诱导IFN-γ信号上调PD-L1表达，提供免疫治疗协同的生物学基础。PD-1阻断与HER2抗体协同增强抗肿瘤免疫反应，解释了PHERFLOT高缓解率的可能机制。探索性分析还提示，PD-L1高表达、HER2强阳性及低T分期患者获益最大，但即使CPS 0或HER2 2+/ISH+的患者亦有显著反应，显示广泛的生物学活性。

研究的局限性包括单臂设计、样本量小及缺乏成熟DFS数据，尚需随机Ⅲ期验证。然而，该方案的病理缓解率远超现行标准，显示出强大的抗肿瘤潜力。作者认为未来研究可评估在达到pCR的患者中是否可以实施去强化或器官保留方案，以降低毒性和手术风险。

总体而言，PHERFLOT试验证明，在HER2阳性、可切除的局部食管胃腺癌患者中，围手术期FLOT联合帕博利珠单抗与曲妥珠单抗治疗安全可行，并产生前所未有的高pCR率（50%），主要病理缓解率达70%。这一结果较现行标准治疗显著提高，为HER2阳性食管胃腺癌的治疗策略提供了新的方向和强有力的循证依据，值得在更大规模随机研究中进一步验证。

图1 不同分子和临床亚型的病例缓解率

表1 ITT人群的病理缓解率

图2 治疗方案

表2 ITT人群的病理缓解率和CPS、HER2和T分级