中国发表 | 跨种族多组学研究揭示他汀类药物诱发 2 型糖尿病的分子机制

他汀类药物通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）降低胆固醇合成，是心血管疾病预防的核心药物。然而，大规模人群研究证实，他汀类药物使用与胰岛素敏感性下降、血糖升高相关，孟德尔随机化研究及随机对照试验荟萃分析均支持其与2型糖尿病（T2D）风险的正向关联。但此前关于该关联的分子机制研究多局限于单一组学或小样本队列，缺乏跨种族的系统解析。

西湖大学医学院/西湖实验室/未来产业研究中心郑钜圣团队、郭天南团队，联合中山大学公共卫生学院陈裕明团队，开展了一项东亚与欧洲人群的多组学研究，系统解析了他汀类药物诱发T2D的分子机制，为临床干预提供了全新靶点，该研究成果为跨种族药物安全性研究提供了重要范式，相关结果近日发表于 Genomics Proteomics Bioinformatics 期刊。

研究团队整合东亚（样本量895-7935例）与欧洲（样本量7824-35559例）人群的多组学数据，包括102个肠道微生物类群、40种血液代谢物和131种循环蛋白，采用孟德尔随机化方法模拟他汀类药物作用（以HMGCR基因变异为遗传工具），系统筛选跨种族共享的分子特征。同时通过机器学习模型验证这些分子特征对T2D的预测价值，并进行反向孟德尔随机化分析排除反向因果偏倚。核心发现如下：

他汀类药物与T2D风险的跨种族一致性

研究证实，以HMGCR变异为代表的他汀类药物作用，在东亚人群中与T2D风险显著相关（OR=1.43，95%CI=1.25-1.62），欧洲人群中关联更强（OR=1.66，95%CI=1.31-2.11）。相比之下，另两类降脂药物靶点（LDLR、PCSK9）与T2D的关联要么较弱（LDLR：东亚OR=1.05，欧洲OR=1.13），要么在不同种族中不一致（PCSK9：东亚OR=0.91，欧洲OR=1.05），凸显他汀类药物诱发T2D的特异性。

肠道微生物与代谢物的介导作用

他汀类药物作用与两个种族中粪便杆菌属丰度正向相关（东亚Beta=0.36，欧洲Beta=0.30），与放线菌目、放线菌科等多个类群负向相关，且放线菌目关联经多重校正后仍显著（FDR<0.05）。代谢层面，他汀类药物显著上调肾上腺酸（22:4n⁻⁶）、油酸（18:1n⁻⁹）等长链脂肪酸水平，下调肌酸、甘胆酸等代谢物。其中肾上腺酸是关键介导因子，在东亚和欧洲人群中分别解释了16%和28%的他汀类药物-T2D关联，且与T2D风险显著正相关（荟萃分析OR=1.42，95%CI=1.19-1.68）。

关键蛋白靶点GIP的核心作用

通过蛋白组学分析与共定位验证，抑胃肽（GIP）被确认为核心介导因子。遗传证据显示，GIP与T2D风险显著相关（OR=2.75，SMR-multi P=7.5×10⁻⁶），且他汀类药物作用与GIP水平的正向关联在两大人种中均存在。体外实验证实，他汀类药物对GIP的上调效应可能通过甲羟戊酸通路介导——该通路产物可逆转他汀类药物诱导的GIP升高，提示通路抑制是关键机制。

多组学模型提升T2D预测效能

研究基于广州营养与健康研究（GNHS）队列的260名受试者（130例T2D患者、130名对照），构建了整合他汀类药物相关多组学特征（7个微生物类群、7种代谢物、11种蛋白）与传统风险因素的机器学习模型。结果显示，该模型的T2D预测准确率（0.65 vs 0.59）和曲线下面积（0.66 vs 0.60）均显著优于仅含传统风险因素的模型，其中肌酸、肾上腺酸、维生素D结合蛋白（GC）等分子的预测价值排名靠前（P=2.3×10⁻⁶~0.02）。