血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂或阻断抗体？——解析VEGF抑制策略

免疫检查点抑制剂（ICIs）针对程序性死亡受体及其配体（PD-1/PD-L1）已成为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的重要支柱，因为它们能诱导持久的肿瘤控制并显著改善总生存期。然而，大多数患者最终会出现原发或继发性耐药。导致ICI耐药的重要原因之一是肿瘤微环境（TME）的免疫抑制状态，而血管内皮生长因子（VEGF）的分泌在其中起关键作用。VEGF通过抑制T细胞黏附、诱导PD-L1表达、上调T细胞共抑制受体、诱导MDSC及调节性T细胞，从而形成免疫逃逸的环境。因此，抑制VEGF可能通过将免疫抑制性TME转化为免疫激活型，从而克服ICI耐药。

Leighl等报道了Ⅲ期LEAP-008研究：评估仑伐替尼（lenvatinib）联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）与多西他赛在接受过PD-(L)1及含铂化疗后进展的转移性NSCLC患者中的疗效比较。仑伐替尼是一种口服多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制VEGFR1-3及其他促血管生成、促肿瘤生长受体如FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET。药物通过结合受体的ATP结合口袋阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤生长。先前Ⅰ期单臂研究显示仑伐替尼联合化疗具有一定抗肿瘤活性。然而在此次Ⅲ期试验中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗并未较多西他赛显著改善无进展生存（PFS）或总生存（OS）。

这并非个例：在LEAP-006（仑伐替尼+帕博利珠单抗+含铂化疗）及LEAP-007（仑伐替尼+帕博利珠单抗一线治疗PD-L1≥1% NSCLC）研究中，同样未见明显疗效提升。类似地，多靶点TKI如cabozantinib、sitravatinib联合免疫治疗在CONTACT-01和SAPPHIREⅢ期试验中也未优于多西他赛。尽管VEGF在NSCLC的血管生成与免疫调控中作用显著，但为何这些TKI未能转化为生存获益仍待阐明。关键问题是：多靶点TKI是否真能在体内诱导免疫活化？其假设机制在患者中可能并未充分体现。

除TKI外，VEGF也可通过单克隆抗体（mAb）方式被靶向。贝伐珠单抗（bevacizumab）为人源化抗VEGF-A抗体，阻断VEGFR-1/2的激活；雷莫芦单抗（ramucirumab）则直接结合VEGFR-2受体，阻断其配体结合。基于mAb的VEGF抑制在NSCLC中表现出更有希望的结果。Ⅱ期Lung-MAP S1800A研究显示，雷莫芦单抗+帕博利珠单抗较标准治疗显著改善既往免疫治疗后进展NSCLC患者的OS（中位OS由11.6月增至14.5月，HR=0.69）。而正在进行的Ⅲ期PRAGMATICA-LUNG试验（ramucirumab+pembrolizumab vs 标准治疗）中期分析未见显著OS获益，但尚需长期随访及组织学亚组分析结果。

近年来，针对VEGF与PD-1的双特异性抗体（bispecific antibody）成为新的研究方向。此类抗体通过同时识别两种靶点，可能较单靶点药物提高疗效或降低毒性。HARMONi-2Ⅲ期研究在PD-L1阳性NSCLC中比较了ivonescimab（一种同时靶向PD-1与VEGF的双特异性抗体）与帕博利珠单抗，结果显示PFS与OS均显著改善；HARMONi-6研究则报道在鳞癌NSCLC中，依沃西单抗+化疗较替雷利珠单抗+化疗一线治疗可延长PFS。双特异性抗体的协同机制除增强抗肿瘤免疫外，还可能降低全身毒性。由于其能使两种抗体靶点空间邻近，在PD-1高表达区域实现更高结合亲和力与更强VEGF阻断，从而减少肿瘤外VEGF抑制相关的不良反应。

与小分子TKI不同，mAb的结构决定了其独特的免疫激活潜能。抗体由Fab区（结合抗原）与Fc区组成，Fc区可与免疫细胞表面的Fc受体结合，激活抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（ADCC）。该机制使效应细胞（如NK细胞、巨噬细胞）可通过抗体识别并杀伤靶细胞，而不需直接识别抗原本身。在此过程中，免疫检查点分子PD-1/PD-L1的表达会调控ADCC的效率：被激活的免疫细胞上调PD-1，与肿瘤细胞PD-L1结合后可能导致免疫失活。因此，将VEGF抗体与PD-(L)1抑制剂联合是实现最佳疗效的关键。相比之下，TKI缺乏ADCC机制，这或许正是其临床疗效欠佳的核心原因。

综上，尽管理论上抑制VEGF可抑制血管生成并逆转免疫抑制，但越来越多证据表明，在NSCLC中单用或联合TKI抑制VEGF的效果有限。相比之下，具有Fc依赖免疫效应的抗体药物显示出更强的协同潜力，尤其当与免疫检查点抑制剂联合时可显著提高免疫反应。进一步发展双特异性抗体（如同时靶向VEGF和PD-1）可能在提升疗效的同时降低系统毒性，成为未来NSCLC免疫-血管联合治疗的新方向。

仑伐替尼+帕博利珠单抗的阴性结果提示：VEGF抑制策略的关键不在于“抑制”本身，而在于“如何抑制”——是否能兼顾免疫活化机制。单纯阻断信号通路的小分子TKI，若无法诱导免疫系统介入，便难以突破疗效瓶颈。相反，mAb及其双特异性衍生物因具备ADCC与免疫调节功能，在肿瘤免疫治疗中展现更广阔前景。

VEGF抑制在理论上合乎逻辑，但实际临床疗效差异源于作用机制的不同。多靶点TKI在NSCLC中尚未展现显著优势，而具备ADCC效应的抗体疗法，尤其是与PD-(L)1抑制剂联合或双靶点抗体，可能是未来优化免疫-血管协同治疗的关键方向。

图1