1029 TAP Voice丨晚期食管磷状细胞癌 丨10月

关键信息

■ 目前尚未有将抗血管生成药物联合PD-1/PD-L1抑制剂作为晚期ESCC一线去化疗方案的研究。本研究旨在评估安罗替尼联合贝莫苏拜单抗作为一线去化疗方案在晚期ESCC初治患者中的疗效和安全性，并通过NGS探索潜在预测性生物标志物。

■ ALTER-E-003研究（NCT05038813）是一项单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验，纳入晚期ESCC患者，接受最长24个月安罗替尼+贝莫苏拜单抗治疗。此后患者接受安罗替尼维持治疗。主要终点为客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

■ 在53例筛查患者中，46例完成研究。确认的ORR为56.5%，DCR为91.3%，中位PFS为15.74个月。93.5% 的患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），其中28.3% 的患者发生≥3级TRAEs。NGS揭示了一种新的预测性突变特征（TP53+/FAT1+/NOTCH3-），该特征与更优的ORR（65.6% vs 11.1%，P<0.001）、更长的中位PFS（17.91 vs 5.32，P=0.005）及改善的OS（P=0.006）相关。

■ 安罗替尼与贝莫苏拜特一线联合方案在ESCC患者中展现出持久的疗效和可接受的安全性。探索性生物标志物分析提示，TP53+/FAT1+/NOTCH3-突变特征或与改善预后相关，但尚需在随机试验中进一步验证。

关键信息

■ 针对免疫治疗后进展、晚期ESCC患者的研究仍然有限。BL-B01D1是一种首创的ADC，由EGFR-HER3双特异性抗体，通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂（Ed-04）有效载荷结合构成。

■ 本文报告了BL-B01D1的Ⅰ期研究在82例经治ESCC患者中的安全性和疗效数据。主要终点是Ⅱ期推荐剂量。给药剂量为2.0mg/kg（n=22）和2.5mg/kg（n=60），Q3W，在第1、8天输注。

■ 所有患者与可评估患者确认的ORR分别为29.3%（24/82）和32.9%（24/73）。2.5mg/kg组与2.0mg/kg组患者确认的ORR分别为39.6%（21/53）与15.0%（3/20）；DCR分别为79.2%（42/53）与50.0%（10/20）。Ⅱ期剂量确定为2.5mg/kg，第1、8天给药，Q3W。2.5mg/kg组3级TRAEs发生率为63.3%，最常见AEs包括贫血（28.3%）、白细胞减少症、血小板减少症（各18.3%）以及中性粒细胞减少症（16.7%）。观察到两例≥3级的间质性肺病（ILD）。

■ 总体而言，BL-B01D1在转移性ESCC患者中显示出良好的疗效和可控的安全性。进一步的Ⅲ期临床试验已经启动。

关键信息

■ 尽管已有多种靶向PD-1的药物被批准作为ESCC的二线治疗，但仅有部分患者能获得长期生存。因此，亟需可靠的预测性生物标志物。

■ 该研究对RATIONALE-302试验中的样本进行了全面的肿瘤基因组图谱分析和转录组测序，并在Notch1基因敲低的ESCC小鼠模型中进行了单细胞RNA测序分析，以进一步探究抗PD-1治疗获益的潜在分子机制。

■ 分析结果显示，NOTCH1突变是替雷利珠单抗相较于化疗获得更长OS的潜在预测性生物标志物（18.4个月 vs 5.3个月；HR=0.35）。在转录水平上，I型干扰素/toll样受体表达特征与替雷利珠单抗的OS获益呈正相关，而B细胞和中性粒细胞特征则预示不利的OS。探索性分析表明，NOTCH1突变的存在与I型干扰素特征的富集以及B细胞和中性粒细胞浸润减少相关。在小鼠模型中，比较性单细胞转录组分析进一步揭示，Notch1缺陷促进了一个免疫学上更活跃的肿瘤微环境，从而增强了抗PD-1治疗的疗效。

■ 该研究数据为利用NOTCH1突变进行抗PD-1治疗选择提供了新的见解，并可能为ESCC的联合治疗方案提供理论依据。