对ABC-HCC研究设计及其结果的讨论

在本届ESMO年会上，Peter Galle教授为一项名为“ABC-HCC”的研究做了口头报告。这是一项多中心Ⅲb期随机开放标签研究，目的是比较阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）与动脉化疗栓塞（TACE）在中期肝细胞癌（HCC）中的疗效。主要入组标准为：中期肝细胞癌——不适合行根治性手术、肝移植或根治性消融，但适合TACE治疗；并允许最小程度的门静脉侵犯（Vp1/Vp2）。受试者按1：1的比例随机接受T+A系统治疗或TACE治疗(包括同质化的cTACE和D-TACE）直至临床获益消失、发生不可接受的不良反应、患者提出停止治疗或撤回知情同意。

本研究的主要终点为“至治疗方案失败时间（time to failure of treatment strategy, TTFS）”，指自随机化起至首次出现“治疗失败”的时间。T+A组“治疗失败”的定义为：发生影像学进展（PD），或满足以下任一情形——临床获益丧失（关键解剖部位进展；新发症状/体征或实验室指标明确提示进展；因疾病进展导致 ECOG 评分下降；研究者判定无临床获益）、不可接受的毒性、肝功能恶化，或其他原因致不再适用该方案。TACE组“治疗失败”的定义为：出现PD或疾病稳定（SD），或同时满足上述任一情形。

次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等。

该研究主要在奥地利、法国、德国、印度、意大利、日本和西班牙等7个国家的70余家中心开展，计划入组320例患者。截至2025年6月13日共入组168人，已满足第一次期中分析要求（信息量达33%，即发生85个TTFS事件）。目前公布的即为第一次期中分析结果。

两组基线特征如上图。T+A组和TACE组的中位年龄分别为73（51-89）和73（45-88）岁；男性分别为75（86.2%）和68（84.0%）人；ECOG PS 0分分别为69（79.3%）和73（90.1%）人；BCLC分期分别为A期18（20.7%）和10（12.3%）人、B期61（70.1%）和64（79.0%）人、C期7（8.0%）和6（7.4%）人；存在Vp1-2级血管侵犯者分别为8（9.2%）和3（3.7%）人。

生存分析显示，T+A组相比TACE组显示出了更多的 TTFS 获益（14.6 vs 9.5 month; HR, 0.545; 95%CI, 0.359-0.826; P=0.0043）。

OS等关键次要终点的具体数据尚未公布。

治疗暴露方面，T+A组接受系统治疗中位12周期，TACE组中位治疗次数为2次。

终止治疗的原因方面，T+A组主要为PD导致治疗失败（37.9%）和未进展但出现不可耐受的毒性（8.0%），TACE组则为PD导致治疗失败（56.8%）和SD导致治疗失败（6.2%）。

本研究采用的主要终点为“至治疗方案失败时间（TTFS）”。然而其组间判定标准并不一致：系统治疗组中PD算失败；而TACE组中PD或SD都算失败。这一定义天然不利于TACE组，因为SD被归入失败明显缩短了TACE组的TTFS。

肝癌领域更常见且更客观的做法，是以RECIST 1.1/mRECIST标准的PFS判定包括TACE治疗在内的局部治疗疗效，而不会把一次或一段时间的SD直接等同于失败。此外，定义还另含多项“其他失败”情形，其中“研究者判断失去临床获益”并非客观指标，容易引入评价者偏倚。作为一项Ⅲ期随机对照试验，其研究终点指标的选择一定要严谨，引用Josep M. Llovet教授的观点，这类研究的研究终点一定要客观、便于评估、认可度高，使用一个本身就具有争议的研究结局指标会使一项研究的价值大大降低。

研究原计划纳入320例，目前仅完成约一半，统计把握度与稳定性受限。

患者基线特征也存在不平衡：研究计划聚焦BCLC B期肝癌，却实际纳入了16.7%的BCLC A期患者；其中T+A组A期占比20.7%，高于TACE组的12.3%；而B期在TACE组为79.0%，高于T+A组的70.1%。这意味着TACE组整体分期更晚，在对比中处于不利地位。

T+A组：中位用药12个周期；TACE组：中位治疗2次。

结合临床实践的“按需TACE”原则，2次TACE往往在治疗开始后3个月左右即可完成，中位仅2次TACE难以达到TACE的最佳效果。既往如CHANCE2202等研究显示，单纯 TACE的中位次数为4次。虽然针对“TACE联合靶免”的研究中，也有TACE中位为2次或3次的情况，但那是在联合系统治疗起到协同增效的情况下，因此中位2次TACE是否达到了单纯TACE的最佳治疗效果值得商榷。

研究披露T+A组mTTFS为14.6个月。从披露的失败原因看，T+A组失败主要来自疾病进展（37.9%）与不可耐受毒性（8.0%），这与常规的PFS构成定义基本相同。然而IMbrave150研究所报告的T+A组mPFS为6.8个月，二者存在明显差距，其中原因值得探讨。

此外，TACE组mTTFS为9.5个月，治疗期间发生SD+PD的比例高达63%。虽然无法直接从这63%的比例倒推TACE组的ORR（这也是选用TTFS这一结局指标带来的系列问题），但如此高的非应答率明显不符合临床实际诊疗真实情况。ISMIO/CHANCE平台研究结果显示，对于接受“精细TACE”的中期HCC，其ORR率可达70%以上，PFS可达14月。

作为肿瘤学RCT研究公认的终点与本研究的关键次要终点，OS未在本次报告中披露。对T+A组而言，治疗失败后可能只能继续选用二线系统治疗推荐方案；而TACE组在失败后通常可转入一线系统治疗。研究者并未透露后线治疗信息，T+A组的所谓TTFS获益很可能无法转化成OS获益。

本研究无中国中心参与，且HBV-HCC占比、AFP＞200 ng/mL比例等关键基线信息未见披露。中国HCC患者HBV感染率高、肝硬化率高、肿瘤负荷与肿瘤指标偏高，其生物学特点与治疗路径与西方人群并不完全相同。该研究结果在中国人群中的参考价值需要谨慎评估。