中国发表 | GLP-1RAs 在免疫调节与自身免疫病中的作用机制及临床潜力

概 述

●  巨噬细胞（推动 M2 型抗炎极化，抑制炎症反应）：GLP-1 / 艾塞那肽激活 STAT3，抑制 M1 促炎表型（下调 IL-6、TNF-α、iNOS），促进 M2 抗炎极化（上调 IL-10、精氨酸酶-1、MGL-1）；司美格鲁肽通过 PPARG/ACSL1 通路重塑肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）脂质代谢，增强抗肿瘤效应。

●  小胶质细胞（抑制神经炎症，保护神经功能）：艾塞那肽、利拉鲁肽通过 cAMP/PKA/CREB 通路，抑制 M1 极化及神经炎症，上调 IL-4、β-内啡肽，减轻缺氧缺血性脑病、创伤性脑损伤（TBI）的神经元损伤。

●  单核细胞（调控炎症与代谢，参与泡沫细胞形成及脂代谢调节）：表达 GLP-1R，艾塞那肽激活后减少促炎因子生成，抑制 ox-LDL 诱导的泡沫细胞形成与脂质蓄积；利拉鲁肽刺激分泌 IL-6，促进棕色脂肪分化产热以调节糖脂代谢；可抑制 NF-κB 或通过 CREB 通路调控 IL-6 转录。

●  粒细胞（调控急性炎症与过敏反应，影响细胞迁移与活化）：中性粒细胞表达 GLP-1R，司美格鲁肽抑制其 CD11b 表达，影响迁移及内皮黏附；嗜酸性粒细胞中，利拉鲁肽减少呼吸道细胞数及 Th2 因子（IL-5、IL-13），GLP-1 类似物降低其活化标志物（CD69、CD11b）及 IL-4、IL-8、IL-13 合成。

●  T 细胞（调节 Th17/Treg 平衡，抑制致病性免疫反应）：利拉鲁肽减少 Th1/Th17 分化，艾塞那肽通过 PI3K/Akt/FoxO1 通路促进 Treg 增殖；肠道 GLP-1R+ CD8+ T 细胞在司美格鲁肽作用下减少 IFN-γ 释放，抑制肠道炎症。

●  固有淋巴细胞（精准调控不同亚型，改善组织炎症）：利拉鲁肽促进 ILC3 分泌 IL-22 改善结肠炎，抑制 ILC2 分泌 IL-5/IL-13 缓解哮喘；GLP-1 增强 NK 细胞毒性，利拉鲁肽通过抑制 IL-6/STAT3 增强 NK 细胞抗肿瘤功能。

●  银屑病：利拉鲁肽、艾塞那肽减少皮损 γδT 细胞及 IL-17 表达，合并 T2DM 患者 12 周治疗后 PASI 显著降低；动物实验中，利拉鲁肽通过 AMPK 通路抑制角质形成细胞炎症。

●  炎症性肠病（IBD）：利拉鲁肽在 DSS 结肠炎模型中降低结肠炎症评分，艾塞那肽通过 cAMP/NF-κB 抑制结肠平滑肌细胞促炎因子；合并 T2DM 的 IBD 患者用 GLP-1RAs，不良结局风险降 48%（IRR=0.52，95% CI 0.42-0.65）。

●  类风湿关节炎（RA）：利西拉肽、艾塞那肽通过下调 JNK/NF-κB，减少 RA 成纤维样滑膜细胞（FLSs）的 IL-1β、IL-6 分泌，抑制滑膜炎症。

●  哮喘：利拉鲁肽减少肥胖哮喘模型的气道高反应性（AHR）及嗜酸性粒细胞浸润；合并 2 型糖尿病的哮喘患者使用 GLP-1RAs，急性加重风险降低。

●  多发性硬化症（MS）：司美格鲁肽通过 PI3K/Akt/GSK-3β 通路改善 EAE 模型（MS 动物模型）的神经脱髓鞘，利拉鲁肽抑制小胶质细胞 NLRP3 炎性小体。

●  干燥综合征：利拉鲁肽、度拉糖肽通过激活 TFEB 通路修复唾液腺上皮细胞溶酶体功能，减少 LAMP3 介导的细胞死亡，改善口、眼等外分泌腺体分泌。

●  系统性红斑狼疮（SLE）：回顾性研究显示 GLP-1RAs 可降低 2 型糖尿病 / 肥胖人群 SLE 发生率，但需警惕罕见药物诱导性 SLE 风险，其长期安全性与有效性仍需前瞻性研究证实。

结 论