TAP Voice丨晚期胰腺癌丨10月

关键信息

■ 晚期胰腺导管腺癌（PDAC）患者的中位总生存期（OS）不足一年，凸显了治疗进展的迫切需求。该研究（NCT03323944）是一项I期临床试验，旨在评估静脉和局部输注抗间皮素CAR-T细胞在晚期PDAC患者中的安全性和可行性。

■ 该研究结果显示，尽管该疗法耐受性良好，但临床疗效有限。对患者样本的分析为治疗耐药机制提供了见解。

■ 单细胞基因组学方法显示，输注后的CAR-T细胞表达耗竭特征，包括先前已识别的转录因子ID3和SOX4，并呈现GZMK表型的富集。

■ ID3或SOX4单基因敲除可增强异种移植模型的疗效，但存在供体依赖性差异。然而，单基因敲除细胞最终仍会失效。相反，ID3和SOX4双基因敲除的CAR-T细胞展现出更长的无复发生存期（RFS），证明其具有持续的治疗效果，并为在PDAC中开发更高效的CAR-T细胞疗法提供了潜在途径。

关键信息

■ 晚期PDAC预后极差，仅少数患者能从治疗中获益，且生物标志物稀缺。PREDICT试验旨在探索晚期PDAC患者一线治疗治疗失败时间（TTF1）能否预测二线治疗失败时间（TTF2），但未发现相关性。本次研究假设肿瘤免疫微环境（TiME）或与该试验结局相关，并评估组织学特征是否在外周血中有所反映。

■ PREDICT试验（NCT03468335）患者接受5-FU+LV+纳米脂质体伊立替康作为二线治疗。研究根据最短与最长TTF2对患者进行分层；通过转录组学和免疫组化对20例初治肿瘤样本进行分析；对82例在二线治疗前采集的PBMCs进行流式细胞术和基因表达谱分析；采用机器学习流程整合PBMCs数据和临床数据以预测二线治疗结局，并在30例患者中进行外部验证。

■ 长TTF2肿瘤表现出免疫活跃的（“热”）TiME状态，伴有细胞毒性CXCR3CD8-T细胞浸润。PBMCs分析显示，这些免疫特征在经过一线治疗后反映在外周血中。一种新型基于PBMCs的7特征模型（"TTF2Pred"）能准确预测TTF2和OS，其预测能力优于临床指标或CA19-9模型，并在外部验证队列中得到证实。长TTF2患者表现出更多循环CXCR3⁺T细胞和浆细胞样树突状细胞，短TTF2患者则具有更多的血小板-白细胞聚集体。

■ 初治时具有免疫活性的TiME预示着更好的二线治疗结局，并且这些特征会印记在经过一线化疗后获取的PBMCs中。本次研究首次提出一种基于PBMCs的微创预测因子，可用于预测二线治疗结局，作为分诊患者的强力预后工具。

关键信息

■ 这项随机Ⅱ期试验（NCT02767557）旨在评估吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇（Gem/Nab）±抗IL-6受体抗体托珠单抗（Toc）治疗晚期胰腺癌的疗效。受试者按1:1随机分配接受Gem+Nab+Toc或Gem+Nab治疗。主要终点为6个月时的OS率。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。探索性终点为恶病质、生活质量和生物标志物，包括恶病质促进蛋白——生长分化因子15（GDF15）。

■ 共147例患者接受随机治疗，其中包括6例安全性队列参与者。中位随访时间为8.1个月。Gem+Nab+Toc组与Gem+Nab组的6个月OS率分别为68.6% 与62.0%（P=0.409）；18个月OS率分别为27.1% 与7.0%（P=0.001）。两组中位OS、PFS及ORR未见显著差异。

■ Gem+Nab+Toc组与Gem+Nab组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为88.1% 与63.4%（P<0.001）；2个月肌肉流失的中位变化分别为+0.1013% 与-3.430%（P=0.0012）；4个月的中位变化分别为+0.7044% 与-3.353%（P=0.036）；2个月肌肉萎缩发生率分别为43.48% 与73.52%（P=0.0045）；4个月时分别为41.82%和68.75%（P=0.0062）。两组均未改变GDF15水平。

■ 尽管未达到主要终点，且Toc导致TRAEs发生率增加，但18个月OS率的提高和肌肉萎缩发生率的减少支持IL-6阻断具有独立于GDF15的抗恶病质作用。后续研究可利用这些发现来开发精准的抗恶病质疗法。