德曲妥珠单抗治疗HER-2突变非小细胞肺癌患者最终分析：DESTINY-Lung02研究

2%~4%的晚期非小细胞肺癌患者携带HER-2突变，目前针对这部分患者一线标准治疗为化疗联合或不联合免疫检查点抑制剂，但整体疗效有限，德曲妥珠单抗5.4 mg/kg，推荐用于HER-2突变的晚期非小细胞肺癌患者，在DESTINY-Lung01研究中，德曲妥珠单抗6.4 mg/kg治疗HER-2突变非小细胞肺癌患者的ORR为54.9%，然而间质性肺炎发生率为26.4%，因此需要进一步评估低剂量的疗效及安全性。在DESTINY-Lung02研究中，5.4 mg/kg和6.4 mg/kg的德曲妥珠单抗，在经治HER-2突变非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。2024年3月进行的期中分析显示，5.4 mg/kg和4.6.4 mg/kg均具有持久的响应，基于整体获益及风险评估，5.4 mg/kg的治疗剂量在多个国家获批。

这项研究是一项随机、多中心、剂量盲态、双队列、II期临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗5.4 mg/kg或6.4 mg/kg在经治HER-2突变非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的非小细胞肺癌患者，患者既往接受过含铂双药化疗，至少有一个可评估病灶，若患者携带其他驱动基因突变需要排除，活动性脑转移患者及有间质性肺病患者需要排除，符合入组标准的患者，按2:1的比例随机分为德曲妥珠单抗5.4 mg/kg或6.4 mg/kg，静脉，每三周一次。患者每6周进行一次疗效评估，主要研究终点为ORR，次要研究终点为 DOR、DCR、PFS及OS。

从2021年3月至2022年3月，共计152例患者随机，5.4 mg/kg和6.4 mg/kg分别入组102例和50例患者。至2023年8月25日最终分析时，两组分别有12.9%和12.0%的患者仍然接受研究药物治疗，基线特点均衡可比，腺癌患者占比分别为98%和100%，胞内段酪氨酸激酶域突变占比分别为97.1%和100%，分别有21.6%和24%的患者既往接受过手术，既往接受超过两线治疗的患者占比分别为32.4%和38%，中位治疗线数分别为2.0和1.7。接受免疫检查点抑制剂治疗的患者分别为73.5%和78.0%，接受多西他赛治疗的患者分别为29.4%和34.0%。接受过HER-2靶向治疗的患者占比分别为14.7%和22.0%。

两组ORR分别为50.0%和56.0%，分别有2.9%和8.0%的患者评估为CR，DCR分别为93.1%和92.0%，中位DOR分别为12.6个月和12.2个月，中位PFS分别为10.0个月和12.9个月。

德曲妥珠单抗在非小细胞肺癌患者中，两个剂量展示了有临床意义的响应，获批的5.4mg/kg的剂量具有更好的获益风险比。

药物后续的推荐给药剂量是I期临床研究重要的目的，合理的给药剂量可以为后续开展确认性临床研究提供重要参数。传统的化疗药物为细胞毒药物，剂量与疗效之间存在正相关关系，因此，传统化疗的剂量往往都是给予最大耐受剂量。但是对于靶向治疗、抗体偶联药物等存在明确靶点的药物，可能会存在靶向饱和效应，在靶点被饱和封闭后，继续提高剂量未必会带来疗效的进一步提高；此外，较高的治疗剂量导致的不良反应会在患者后续的治疗中导致频繁的治疗中断、治疗终止、甚至永久性终止给药，部分患者可能会因为不良反应导致死亡事件的出现，最终影响生存，因此，合理的给药剂量需要综合评估患者的疗效及安全性，评估患者的风险及获益比，从而给出最佳选择。