中国发表 | 突破银屑病复发困境！新型 TNF-α 靶向 mRNA 疗法通过抑制 IL-15-TRM 信号实现长效治疗

中国发表 | 突破银屑病复发困境！新型 TNF-α 靶向 mRNA 疗法通过抑制 IL-15-TRM 信号实现长效治疗的核心信息是什么？

点击 蓝字 关注“ 拓麦精要 ” 概 述 银屑病作为一种慢性自身免疫性皮肤病，以表皮角质形成细胞过度增殖、真皮血管扩张及 T 细胞为主的免疫细胞浸润为病理特征，不仅导致患者出现边界清晰的红斑鳞屑性皮损，还常伴随瘙痒、关节肿胀等症状，更与银屑病关节炎、心血管疾病、2 型糖尿病、抑郁症等系统并发症密切相关，严重影响生活质量。 当前临床治疗面临两大核心挑战：一是传...

点击 蓝字 关注“ 拓麦精要 ” 概 述 银屑病作为一种慢性自身免疫性皮肤病，以表皮角质形成细胞过度增殖、真皮血管扩张及 T 细胞为主的免疫细胞浸润为病理特征，不仅导致患者出现边界清晰的红斑鳞屑性皮损，还常伴随瘙痒、关节肿胀等症状，更与银屑病关节炎、心血管疾病、2 型糖尿病、抑郁症等系统并发症密切相关，严重影响生活质量。 当前临床治疗面临两大核心挑战：一是传统疗法存在肝肾毒性、耐受性差等问题；二是即使是一线 TNF-α 抑制剂，也存在给药频繁（半衰期仅 2-3 周）、免疫原性导致的继发失效（10%-20% 病例）及感染或心衰风险，且疾病复发率居高不下 —— 而组织驻留记忆 T 细胞（TRM 细胞）的持续存在，正是银屑病复发的关键 “推手”，其存活与增殖高度依赖 IL-15 信号通路，而 TNF-α 可通过 NF-κB 通路调控 IL-15 表达，这一调控轴为新疗法开发提供了重要靶点。 近期... 属于「拓麦Derm」分类。 关键词：银屑病 、生物制剂、中国发表。

本文核心问答

Q1: 这篇资讯的核心内容是什么？

点击 蓝字 关注“ 拓麦精要 ” 概 述 银屑病作为一种慢性自身免疫性皮肤病，以表皮角质形成细胞过度增殖、真皮血管扩张及 T 细胞为主的免疫细胞浸润为病理特征，不仅导致患者出现边界清晰的红斑鳞屑性皮损，还常伴随瘙痒、关节肿胀等症状，更与银屑病关节炎、心血管疾病、2 型糖尿病、抑郁症等系统并发症密切相关，严重影响生活质量。 当前临床治疗面临两大核心挑战：一是传统疗法存在肝肾毒性、耐受性差等问题；二是即使是一线 TNF-α 抑制剂，也存在给药频繁（半衰期仅 2-3 周）、免疫原性导致的继发失效（10%-20% 病例）及感染或心衰风险，且疾病复发率居高不下 —— 而组织驻留记忆 T 细胞（TRM 细胞）的持续存在，正是银屑病复发的关键 “推手”，其存活与增殖高度依赖 IL-15 信号通路，而 TNF-α 可通过 NF-κB 通路调控 IL-15 表达，这一调控轴为新疗法开发提供了重要靶点。 近期...

Q2: 本文属于哪个学科分类，涉及哪些关键词？

本文属于「拓麦Derm」分类，涉及关键词：银屑病 、生物制剂、中国发表。

Q3: 这篇资讯的发布时间是什么？

本文发布于1760529620，来源为TalkMED拓麦医学资讯平台。

来源：拓麦Derm

关键词：

银屑病
生物制剂
中国发表

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概 述

银屑病作为一种慢性自身免疫性皮肤病，以表皮角质形成细胞过度增殖、真皮血管扩张及 T 细胞为主的免疫细胞浸润为病理特征，不仅导致患者出现边界清晰的红斑鳞屑性皮损，还常伴随瘙痒、关节肿胀等症状，更与银屑病关节炎、心血管疾病、2 型糖尿病、抑郁症等系统并发症密切相关，严重影响生活质量。

当前临床治疗面临两大核心挑战：一是传统疗法存在肝肾毒性、耐受性差等问题；二是即使是一线 TNF-α 抑制剂，也存在给药频繁（半衰期仅 2-3 周）、免疫原性导致的继发失效（10%-20% 病例）及感染或心衰风险，且疾病复发率居高不下 —— 而组织驻留记忆 T 细胞（TRM 细胞）的持续存在，正是银屑病复发的关键 “推手”，其存活与增殖高度依赖 IL-15 信号通路，而 TNF-α 可通过 NF-κB 通路调控 IL-15 表达，这一调控轴为新疗法开发提供了重要靶点。

近期，中国药科大学病原学诊断与疫苗技术创新中心林昂及多靶标天然药物全国重点实验室何远团队在 Journal of Controlled Release 发表重磅研究（doi: 10.1016/j.jconrel.2025.114218），开发了一种新型 TNF-α 靶向 mRNA 脂质纳米粒（RET-1-mRNA-LNP），通过局部递送实现 TNF-α 抑制与 IL-15-TRM 信号阻断的双重作用，为银屑病长效治疗及复发预防提供了新策略。


新型 mRNA-LNP 设计：兼顾高效递送与安全性

●  核心成分优化：基于依那西普设计密码子优化的 RET-1-mRNA（融合 Igκ 信号肽），体外转录产物纯度高（约 2000nt 单带），可剂量依赖性表达抗 TNF-α 蛋白。

● 递送系统选择：采用 Lipid 5（SM86）构建，相比传统脂质肝蓄积更低，理化性质优异（粒径 83.38±0.96nm、PDI<0.2、包封率> 97.5%），符合皮下递送的高效性要求。

● 组织靶向性：小鼠皮下注射后，药物主要富集于皮肤（3h 可检测，6h 达到峰值，持续超 48h），肝脾等器官脱靶信号低，降低全身副作用。


体外验证：高效中和 TNF-α，调控免疫细胞活性

● TNF-α 中和能力：转染 HaCaT/THP-1/Jurkat 细胞后，ELISA 检测到细胞上清中 RET-1 蛋白达 2-6.2mU/mL，可显著中和 TNF-α。

● 改善细胞间炎症交互：改善 IMQ 诱导的细胞炎症：减轻 HaCaT 损伤，抑制 THP-1 的 CD80/TNF-α/IL-1β/IL-12 上调，且不影响 CD206 表达，提示其可调控巨噬细胞极化。

● 抑制 T 细胞活化：抗 CD3 刺激下，RET-1-mRNA 可显著降低 Jurkat 细胞 CD69 表达，并抑制 IL-2、TNF-α 的 mRNA 上调，表明其可直接调控 T 细胞炎症活性。


动物实验：从 “治疗皮损” 到 “预防复发” 的双重突破

●  改善皮损：IMQ 模型中，RET-1-mRNA-LNP 剂量依赖性降低 PASI 评分，减轻表皮增生 / 角化过度，低剂量疗效比肩依那西普，同时下调血清 IL-12p40 与皮损促炎因子（IL-12/23、IL-17A、IL-6、IL-1β 等）。

●  阻断复发：复发模型（IMQ 诱导→停药→二次刺激）中，预处理组皮损轻微，血清 IL-15 降低，皮肤 CD4+/CD103+/CD8+/CD69+TRM 细胞比例显著减少；外源性 IL-15 可逆转疗效，证实其通过抑制 TNF-α-NF-κB-IL-15 轴发挥作用。

● 优于传统TNF-α抑制剂：相同给药下，RET-1-mRNA-LNP 对皮损、Th17 细胞（CD4+IL-17A+）和 CD8+TRM 细胞的抑制作用更强，且肝安全性良好（ALT/AST 无异常）。

结 论

本研究开发的 RET-1-mRNA-LNP，通过 “局部递送 mRNA→表达抗 TNF-α 蛋白→直接抑炎 + 阻断 IL-15-TRM 信号” 的创新机制，旨在解决银屑病治疗中 “疗效短、易复发、全身副作用” 的核心痛点。其优势在于：双重作用机制、递送系统优化以及长效性。该研究不仅为银屑病治疗提供了新型候选疗法，更为 TNF-α 驱动的其他自身免疫病的 mRNA 疗法开发提供了理论基础与技术支撑。未来需进一步推进临床转化研究，验证其在人体中的安全性与有效性，有望为自身免疫病治疗带来新突破。


通讯作者：

Ang Lin, Innovation Center for Nucleic Acid Medicine, Institute for Innovative  Drug Development and Life Sciences, China Pharmaceutical University, Wuxi, China

Yuan He, State Key Laboratory of Natural Medicines, School of Basic Medicine and Clinical Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing, China


供稿：Meredith

校对：Jaya<

引用格式：中国发表 | 突破银屑病复发困境！新型 TNF-α 靶向 mRNA 疗法通过抑制 IL-15-TRM 信号实现长效治疗. 发布日期：1760529620. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/2780 参考DOI: https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.114218

2025-10-15

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