22,031例患者数据揭示：早期乳腺癌延长内分泌治疗复发风险降低27%

近期，柳叶刀杂志发表了一项题为 “Extending the duration of endocrine treatment for early breast cancer: patient-level meta-analysis of 12 randomised trials of aromatase inhibitors in 22 031 postmenopausal women already treated with at least 5 years of endocrine therapy”的荟萃分析。该研究汇集了12项随机试验的个体患者数据，旨在解答雌激素受体阳性（ER+）早期乳腺癌患者完成5年内分泌治疗后的关键问题：延长芳香化酶抑制剂（AIT）治疗能否进一步改善患者预后？

这项荟萃分析纳入22,031名已完成至少5年他莫昔芬、AIT或序贯治疗（他莫昔芬后接AIT）的患者，比较后续AIT与停止辅助治疗的差异。主要研究终点包括浸润性乳腺癌复发（局部、远处或对侧新发）、乳腺癌特异性死亡率、其他原因死亡率及全因死亡率。研究采用意向性分析（不考虑治疗依从性，按年龄、淋巴结状态和试验分层，非相关原因死亡时截尾数据）计算事件率比（RR）。

研究结果发现，与停止治疗相比，继续AIT可使患者复发风险降低27%（RR 0.73 [95% CI 0.67-0.80], p<0.0001）。既往仅接受他莫昔芬治疗者的获益优于既往接受过AIT者；5年AIT延长治疗的复发风险降幅优于2-3年方案。在既往接受过AIT的患者中，继续5年AIT治疗（中位随访8.1年[IQR 6.0-10.0]）可同时降低复发风险（RR 0.71 [0.61-0.81], p<0.0001；诊断后5-15年风险：11.6% vs 15.2%）和远处转移风险（RR 0.73 [0.61-0.88], p=0.0010；6.6% vs 8.6%）；乳腺癌死亡率虽然未达到统计学差异，但仍有降低趋势（RR 0.90 [0.70-1.15], p=0.40；4.4% vs 5.0%）。肿瘤特征对5-15年相对风险降低率无明确影响，因此淋巴结阳性患者接受10年vs 5年AIT的绝对风险降幅更大（16.3% vs 20.1%），淋巴结阴性患者则为（9.1% vs 11.8%）。继续5年AIT会增加骨折风险（RR 1.35 [1.13-1.61], p=0.0009；4.6% vs 3.4%）。治疗不依从现象普遍（安慰剂对照试验中39.0%的AIT组 vs 37.6%安慰剂组）。

图1：在已完成至少5年既往内分泌治疗的女性中，比较延长2-3年或5年AIT与不延长治疗的试验中的复发情况

图注： 展示了各项试验的开始年份、研究名称、既往内分泌治疗方案、随机治疗对比、对数秩检验统计量以及复发风险比（RR）。复发定义为局部、远处或对侧新发浸润性病变。AIT=芳香酶抑制剂治疗。AMA=阿那曲唑。E=期望事件数。EXE=依西美坦。LET=来曲唑。O=观察事件数。TAM=他莫昔芬。*安慰剂对照试验。†里程碑分析，排除了预定治疗分组时间前发生的事件。所有分析均排除了在治疗分组开始时已诊断复发的女性。由于交叉用药，MA.17和NSABP B-33试验的结果在2005年1月1日进行删失；删失后的结果（红色字体）在所有分析中均被忽略。

图2：在已有部分既往AIT治疗的女性中，比较延长2-3年或5年AIT与不延长治疗的试验对任何复发、远处复发和乳腺癌死亡率的影响

图注： （A）延长2-3年AIT vs 不延长治疗。（B）延长5年AIT vs 不延长治疗。结果在（A）图中第5年后和（B）图中第8年后进行了平滑处理（虚线表示）。AIT=芳香酶抑制剂治疗。E=期望事件数。O=观察事件数。RR=风险比。V=方差。

图3：在已有部分既往AIT治疗的女性中，延长AIT的持续时间（2-3年 vs 5年）对复发或远处复发风险比（RR）的影响

图注： （A）任何复发。（B）远处复发。在延长5年AIT的安慰剂对照试验中（n=5743），AIT组非依从性为39.0%，安慰剂组为37.6%。AIT=芳香酶抑制剂治疗。RR=风险比。

图4：在已有部分既往AIT治疗的女性中，比较延长2-3年或5年AIT与不延长治疗的试验中，不同亚组对任何复发的影响

图注： AIT=芳香酶抑制剂治疗。E=期望事件数。O=观察事件数。RR=风险比。*忽略随访0-1年，比较延长2-3年AIT试验与延长5年AIT试验的风险比。†AIT加权平均持续时间。未知结果不参与异质性或趋势检验。

图5：在已完成5年既往AIT治疗的女性（即AIT总疗程10年 vs 5年）中，比较延长5年AIT与不延长治疗的试验对复发和远处复发的影响

图注： 结果自治疗分组时间点后第5年（即开始AIT治疗后第10年）起进行了平滑处理（虚线表示）。（A）任何复发。（B）远处复发。（C）淋巴结阴性患者的任何复发。（D）淋巴结阳性患者的任何复发。AIT=芳香酶抑制剂治疗。E=期望事件数。O=观察事件数。RR=风险比。V=方差。 

图6：在已有部分既往AIT治疗的女性中，比较延长2-3年或5年AIT与不延长治疗的试验中，AIT分配对非乳腺癌死亡率和骨骨折的影响

图注： AIT=芳香酶抑制剂治疗。E=期望事件数。O=观察事件数。延长2-3年AIT的试验通常在计划治疗期结束后停止系统性监测骨骨折，因此这些试验被排除在第2-4年及第5年或更晚的骨折分析之外。

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