综述丨IV期伴肝转移胰腺导管腺癌的手术结局：现有证据及未来方向——一项系统性回顾与荟萃分析

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研究方法与研究结果

根据系统评价与荟萃分析首选报告指南（PRISMA指南）进行了全面的文献检索。通过检索PubMed和EBSCO数据库，最终纳入发表于2016年-2023年间的16项研究结果进行荟萃分析。分析仅针对部分IV期PDAC肝转移患者，这些患者接受了原发灶和转移灶切除手术，或者是在新辅助化疗后肝转移灶完全或部分消退后接受了原发肿瘤切除手术。

共有999例IV期PDAC患者接受了胰腺切除术，其中部分患者同时接受肝转移灶切除术。13项研究报告了637例接受PDAC原发灶与肝转移灶同步切除的患者。另有3项研究报告了48例接受PDAC原发性切除术后再行肝转移灶切除的患者。9项研究（涉及408例患者）对患者接受新辅助化疗的类型进行了量化统计，其中66.2%（270/408）接受了新辅助化疗。在接受化疗的亚组中，FFX方案应用最为广泛（168/270，62.2%），其次为GnP方案（33/270，12.2%）。

• 总生存期

对各项研究中接受切除术的队列与对照组的总体生存情况进行概述。8项研究比较了同步切除PDAC原发灶及肝转移灶的患者（n=589）与未接受切除术的患者（n=525）的中位总生存期（OS）。接受同步切除术患者的平均中位OS为21.8个月，而仅接受化疗或姑息性治疗患者的平均中位OS为8.4个月。

图1：各项研究中接受切除术患者 vs. 仅接受化疗或姑息性治疗患者的生存情况

• 同步切除转移患者的生存分析

7项研究报告了合并进行荟萃分析的单因素风险比（HR）。所有纳入研究均报告了同步切除术组与对照组（未行原发灶或转移灶切除术）的OS风险比。荟萃分析显示合并OS HR为0.41，提示与姑息治疗相比，接受同步切除患者的OS具有统计学意义的改善（p<0.01）。

图2：采用合并风险比对接受手术治疗和未接受手术治疗的寡转移PDAC患者的总体生存率进行比较

5项研究报告了中位无病生存期（DFS）数据。Safi等的研究显示，M1surgR0队列（同步切除且切缘阴性，n=17）的中位DFS（10.3个月）显著优于M1surgR1队列（同步切除但切缘阳性，n=35；中位DFS：4.4个月）（p=0.009）。此外，与M1surgR0（p=0.031）和M1surgR1（p=0.001）队列相比，因局部疾病仅接受胰腺切除术的患者中位DFS显著更优（n=90，中位DFS：12.9个月）。Frigerio等报告了最高的中位DFS（16.5个月），该队列在肝转移灶达到影像学完全缓解后仅接受了胰腺切除术。其次是Takeda等报告的中位DFS（14个月），数据来自接受同步切除术（n=5/10）和单纯胰腺切除术（n=5/10）的10例患者。Bachellier等报告同步切除术患者（n=92）的中位DFS为5.4个月。Nagai等报告同步切除（n=37/47）或异时切除（n=10/47）患者的中位DFS为6.1个月。Hong等报告两例接受寡转移灶切除和/或不可逆电穿孔（IRE）治疗原发性PDAC的患者，他们在末次随访时仍存活且无复发证据（DFS分别为41个月和16个月）。其余5例患者中，4例死于疾病相关原因（生存时间3-29个月），一例死于非疾病相关原因（30个月）。

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讨论

本综述是近年来首批评估PDAC肝转移患者手术切除结局的研究之一。荟萃分析的结果表明，接受同步切除的同时性肝转移患者的OS有所提高。近期的一项II期随机试验（EXTEND研究）旨在评估转移灶导向治疗（MDT）联合标准系统治疗的疗效，以期为PDAC寡转移患者的治疗提供了进一步证据。研究结果显示MDT组的中位无进展生存期（PFS）显著改善，达到10.3个月，而对照组仅为2.5个月。未报告III级或更高级别的MDT相关不良事件。全身免疫激活被认为是带来这一获益的潜在机制。

近期一项关于转移性食管癌的研究表明，同时性转移患者在生存结局上优于异时性转移患者。本项荟萃分析仅限于PDAC同时性转移患者，研究结果在既往循证证据基础上为这一患者群体接受手术治疗的疗效提供了更为清晰的视角。此外，当前的研究受益于优化的化疗方案，如GnP和FFX方案，这些方案在较早的研究中尚未广泛使用。另外，本项荟萃分析聚焦于同时性肝转移患者，仅有一小部分腹膜转移患者被纳入统计分析，反映的是经过选择、限于同时性肝寡转移患者接受同步手术切除可取得显著的生存获益。

我们还发现，用于界定PDAC肝寡转移的潜在选择因素众多。统计报告之间存在极大的差异性，这使得两个关键结果（手术选择标准和生存预后指标）无法纳入荟萃分析。在定性分析中，不同研究之间的手术选择标准存在很大差异。被视为寡转移的肝脏病灶数量在各研究间差异也很大。此外，转移灶的大小和肝脏位置等因素可能在手术选择中扮演着重要角色，本综述未能从所纳入的研究中确定一个严格共识。

本综述中的多项研究将基于RECIST v1.1标准评估的新辅助治疗反应作为手术选择因素，一些研究要求患者在新辅助治疗后，PDAC原发灶与肝转移灶达到疾病稳定（SD）、部分缓解（PR）或完全缓解（CR）。但所纳入的研究并无明确共识，很多研究仅表明在手术前需观察到良好的放射学反应。与既往发现一致，关于利用新辅助治疗的生物标志物反应作为手术选择因素，不同研究所采用的临界值差异很大。现有文献表明，对于仅接受非手术治疗的PDAC患者而言，较低的CA19-9水平可以预示更好的生存率，但目前尚无更明确的量化结果。此外，体能状态是每位接受手术的患者都需要明确考虑的手术选择因素。纳入分析的多数研究指出患者需要良好的体能状态，但未进行具体的量化描述。

除了Lu等报告的发现外，Hong等的研究还表明，将微创技术（IRE）与传统手术和系统化疗相结合，在经筛选的IV期PDAC患者中取得了令人满意的治疗效果。与Lu等的研究结果一致，Hong等的研究中患者必须对新辅助治疗（RECIST标准）有良好反应（SD或PR）才能考虑手术，研究报告了该队列的中位OS为16个月，其中两例患者生存期显著延长且无复发迹象。这些研究强调了在具有良好的肿瘤生物学特征且对系统化疗有反应的患者中，进一步实施并优化微创手术选择标准的必要性。

同样，实现原发肿瘤和转移灶的R0切除也被认为是决定预后的关键因素，多项研究均报告了切缘阴性状态与OS改善之间存在统计学关联。此外，术后接受辅助化疗与更好的生存结局相关。Hank等还发现，转移灶达到CR的患者，其生存率明显高于仍有活动性病灶的患者，这进一步强调了新辅助治疗的重要性。这些发现提示，需要根据这些预后因素谨慎选择接受手术的患者，因为这些因素很可能对术后生存率有显著影响。

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