Zanidatamab联合化疗作为HER2阳性晚期胃食管腺癌一线治疗的主要结果

Zanidatamab是一种双特异性抗体，专门靶向人表皮生长因子受体2（HER2）。它通过结合HER2的两个不同区域来发挥作用，分别是连接膜区（ECD4）和二聚化区（ECD2）。通过这两种作用，Zanidatamab能够有效地抑制HER2的二聚化，促进HER2的内吞及降解，从而抑制肿瘤细胞的增殖。Zanidatamab之前在治疗难治性HER2表达的胃食管腺癌患者中展示了良好的抗肿瘤活性和安全性。本研究的目的是评估zanidatamab联合化疗在一线治疗HER2阳性晚期胃食管腺癌中的抗肿瘤效果及安全性。

本研究为一项二期多中心、开放标签、单臂研究，招募了来自加拿大、韩国和美国的患者。患者年龄≥18岁，且为未治疗的转移性或晚期HER2阳性胃食管腺癌患者（HER2 IHC 3+或2+，由本地或中央评估）。符合条件的患者需具有ECOG表现状态0或1。患者接受zanidatamab静脉注射，并与标准化疗方案联合使用，具体包括CAPOX（卡培他滨加奥沙利铂）、FP（5-氟尿嘧啶加顺铂）或改良FOLFOX6（mFOLFOX6，叶酸、5-FU和奥沙利铂）。本研究分为两部分：第一部分的目标是评估zanidatamab与化疗联合使用时的安全性、耐受性，并确定推荐的剂量；第二部分的目标是评估zanidatamab与化疗联合使用时在一线治疗HER2阳性晚期胃食管腺癌中的抗肿瘤活性。

在本研究中，第一部分的目标是评估zanidatamab与化疗联合使用时的安全性和耐受性，并根据剂量限制性毒性确定推荐的剂量。第二部分的主要抗肿瘤效果终点是经确认的客观缓解率（ORR），即在反应评估分析集中对患者的客观反应率进行评估。次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、临床获益率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。所有安全性结果都在所有接受治疗的患者中进行评估。研究方案采用了两种zanidatamab的给药方式：基于体重的给药方案和双层片剂给药方案。

本研究于2019年8月29日至2022年2月18日期间招募了46名患者，其中39名（85%）为男性，7名（15%）为女性；28名（61%）为白人，17名（37%）为亚洲人。所有患者的中位随访时间为47.9个月。确诊的客观缓解率为76.2%（95% CI： 60.5–87.9），包括3名（7%）完全缓解的患者和29名（69%）部分缓解的患者。反应的中位持续时间为18.7个月（95% CI ：10.4–44.1个月）。疾病控制率为88.1%（95% CI： 74.4–96.0），临床获益率为78.6%（95% CI： 63.2–89.7）。无进展生存期的中位值为12.5个月（95% CI： 8.2–21.8个月），总生存期的中位值为36.5个月（23.6个月–未估计）。

本研究中，65%的患者出现了治疗相关的3级或4级不良事件。最常见的3级或4级不良事件为腹泻（18人，39%）和低钾血症（10人，22%）。治疗相关的严重不良事件发生在8名（17%）患者中，其中腹泻为最常见的不良事件（3人，7%）。6名患者因不良事件中断了zanidatamab治疗，但未报告因治疗相关的死亡。根据第一部分的结果，治疗过程中没有发生剂量限制性毒性，且经过强制性抗腹泻预防后，腹泻的发生率有所减轻。

这项研究显示，zanidatamab与标准化疗联合使用，作为一线治疗HER2阳性晚期胃食管腺癌，具有显著的抗肿瘤活性和可接受的安全性。研究结果表明，zanidatamab联合化疗可提供临床上具有意义且持续的缓解，并且安全性可管理。治疗相关的不良事件可以通过实施强制性抗腹泻预防来有效管理，且未出现治疗相关的死亡。此外，该联合治疗方案还表现出较高的疾病控制率和临床获益率，提供了晚期HER2阳性胃食管腺癌患者的潜在新治疗选择。在未来的研究中，zanidatamab联合化疗仍具有进一步优化的潜力，特别是与免疫检查点抑制剂联合使用时，可能会提供更好的治疗结果。

图1 研究流程

表1 基线特征

表2 研究者评估的疗效

图2 疗效瀑布图和泳道图

图3 生存曲线

（A）在安全性分析集中评估的无进展生存期；（B）在安全性分析集中评估的总生存期；（C）从安全性分析集中评估HER2 阳性肿瘤患者的无进展生存期；（D）从安全性分析集中评估HER2 阳性肿瘤患者的总生存期

表3 不良反应