重新定义肺癌治疗——战略上的一次期待已久的转变

外科手术仍是早期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗手段，尽管复发依然常见。新辅助化疗可带来有限的生存获益，但达到病理学完全缓解（pCR）的患者很少。

3期 CheckMate 816 试验（2022年公布结果）最初旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于 IB 至 IIIA 期 NSCLC 患者的疗效与安全性。其主要终点为：与单纯化疗相比，联合免疫检查点抑制剂治疗是否能够提高主要病理学缓解率。

西班牙肺癌研究组发起了 NADIM 试验，评估“新辅助纳武利尤单抗联合化疗→手术→1 年辅助纳武利尤单抗单药”的疗效与安全性。研究假设是：新辅助“化疗+免疫”能够提高 pCR 发生率，并有望治愈更多可切除的 IIIA 期 NSCLC 患者。前22例的初步结果显示，pCR 发生率为 60%，另有 18% 达到主要病理学缓解。由于 NADIM 的结果，CheckMate 816 方案被修订，纳入“化疗+免疫”序列；主要终点改为事件无进展生存期（EFS）与 pCR，比较“纳武利尤单抗+化疗”对比“含铂化疗”。这一思路也被其他 3 期试验采纳，包括 KEYNOTE-671、AEGEAN 和 CheckMate 77T。这些研究的结果证实：围手术期针对 PD-1/PD-L1 的免疫治疗可带来较化疗更长的 EFS 和更高的 pCR 率。

NADIM 的更新结果显示，随访 29 个月后未见肿瘤相关复发，这提示若 3 年内未复发，患者可能已经治愈。在达到 pCR 的患者中，事件无进展生存和总生存的发生率分别为 92% 与 95.8%；而未达到 pCR 者分别为 60% 与 66%。

Forde 等报告的 CheckMate 816 最终分析显示：5 年总生存率在“纳武利尤单抗+化疗”组为 65.4%，而在“单纯化疗”组为 55.0%。按病理缓解分层，pCR 与否与生存存在显著差异：达到 pCR 者 5 年总生存 95.3%，未达到者为 55.7%。这些发现支持将 pCR 作为长期生存的替代终点，并可用于指导辅助治疗决策。在术前循环肿瘤 DNA（ctDNA）转阴的患者中，5 年总生存为 75.0%；而 ctDNA 持续可检者为 52.6%，提示 ctDNA 清除可能预测更佳的事件无进展与总生存。

CheckMate 816 推动了“新辅助纳武利尤单抗+化疗”的获批，标志着对潜在可切除 NSCLC 患者治疗策略的重大转变。该试验也体现了试验设计的灵活与适应性——能够及时吸收新近研究的成果。

在 NSCLC 中，如何在“新辅助免疫治疗”与“围手术期免疫治疗”之间做选择仍具挑战，因为现有证据有限且缺乏头对头比较。尽管围手术期方案更具灵活性，但也可能导致过度治疗，从而带来不良的临床与经济后果。决策仍需个体化，需要充分权衡风险与获益，并确保患者的参与。

这种策略代表了治疗领域的进步，强调科学进展、适应性试验设计以及国际合作如何改善以往预后不佳疾病的结局。随着围手术期免疫治疗与化疗的发展，治疗目标已不再仅是延长生存。最新疗法似乎为相当比例的患者带来了“治愈”的现实前景。