EADV 2025｜LBA专场直击皮肤前沿(二)

银屑病

泛发性脓疱型银屑病(GPP)遗传机制与治疗新发现

来自美国华盛顿的Dr. Sandra Smieszek分享关于泛发性脓疱型银屑病全球临床研究样本的全基因组测序分析，讨论在多民族患者队列中明确GPP的遗传变异，呈现其大规模全基因组测序（WGS）结果。

IL36RN基因变异是GPP最主要且高度集中的病理原因，其功能丧失型变异（pLOFs）和错义变异可解释研究数据集46%的病例。核心变异包括IL36RN基因中的p.Leu27Pro（rs387906914）、p.Asn47Ser（rs28938777）、p.Pro76Leu（rs139497891）和p.Ser113Leu（rs144478519），其次为罕见剪接变异。此外，研究还发现CARD14、AP1S3和SERPINA3基因的变异，这些变异共同解释了60%的病例。此外，病例对照分析既发现了银屑病相关的新基因位点，也证实了既往已明确的经典基因位点。

靶向IL-36信号通路为GPP患者及其他伴IL36信号异常的罕见皮肤病提供了极具潜力的治疗选择。从遗传变异、血清IL36RN水平及相应表达水平入手，深入理解疾病病理生理机制，是精准治疗的核心所在，这有助于筛选出最适宜的治疗方案。

比奇珠单抗用于银屑病早期应答预测新发现

来自土耳其马尼萨Celal Bayar大学皮肤病与性病科的Dr. Tubanur Cetinarslan分享一项为期24周的多中心真实世界研究，分析341例患者接受比奇珠单抗治疗银屑病早期超级应答的预测因素。

比奇珠单抗在中重度斑块型银屑病中的疗效已得到证实，本研究为多中心回顾性研究，旨在探究比奇珠单抗治疗银屑病的早期超级应答者（ESR，即第 4 周应答）特征及相关影响因素，同时观察其疗效与安全性。

研究共纳入341例患者，其中39.9%合并甲银屑病、43.4%合并银屑病关节炎、65.4%存在难治部位受累，45.5%为生物制剂初治、32.5%有≥2种生物制剂使用史；第4周时49.8%达银屑病皮损面积和严重程度指数[PASI]75、30.4%达PASI90、17.6%达PASI100，第24周时应答率显著提升至 97.3%（PASI75）、93.9%（PASI90）、74.8%（PASI100）；家族史、掌跖受累、基线 PASI 升高会降低 ESR 可能性，银屑病关节炎、生物制剂经治状态对 ESR 的影响边缘显著，且第16、24周 PASI 应答不受生物制剂初治 / 经治状态影响；最常见不良事件为念珠菌病（13.7%），女性、有家族史、生物制剂经治等人群高发。

比奇珠单抗对生物制剂初治和生物制剂经治的银屑病患者均有治疗效果，不过，有研究提示比奇珠单抗在生物制剂初治患者中可能起效更快。关于比奇珠单抗的长期疗效及安全性数据，仍需开展进一步研究。

银屑病长效 IL-23p19 单抗 ORKA-001 I 期数据亮眼：有望实现年给药一次

来自美国纽约的Prof. Dr. James Krueger呈现了ORKA-001在健康志愿者中开展的首个人体（FIH）I 期研究24周结果，评估其安全性、耐受性、药代动力学（PK）及药效动力学（PD）。ORKA-001是新型半衰期延长的IL-23p19单抗，与利生奇珠单抗的效价和表位结合特性相似，其长效特性有望实现银屑病年给药一次、提升疗效并延长停药后缓解期。

本项双盲、安慰剂对照、随机 I 期研究纳入24名健康成年志愿者，按6:2比例随机分至3个剂量递增组（300mg、600mg、1200mg），分别接受单次皮下注射ORKA-001或安慰剂；ORKA-001半衰期约100天，个体PK谱无抗药抗体（ADAs）迹象；体外实验显示，用药者血清能强效抑制IL-23介导的STAT3信号达24周（截至研究观察期）；研究仍设盲，但未报告严重 / 重度不良事件（AE），无受试者停药，发生率 >2人的 AE 为头痛、上呼吸道感染及注射部位短暂红斑，均为轻度，且无AE剂量依赖性趋势。

本研究中ORKA-001 I 期试验的PK和PD结果表明，该药有望实现年给药一次，同时能维持谷抗体浓度高于已获批的IL-23靶向抗体（如利生奇珠单抗）。此外，其PK特征支持进一步评估更高抗体暴露量 —— 这可能使ORKA-001实现比现有标准治疗更高的皮肤清除率，并为部分患者带来长期停药后缓解。在所有剂量水平下，ORKA-001耐受性良好，安全性特征与IL-23p19抑制剂类别一致。目前正在进行的2a期EVERLASTA研究正进一步探索这些特性，该研究旨在评估ORKA-001用于中重度银屑病成年患者的疗效与安全性。

银屑病生物制剂减量治疗新证据：疗效不劣于常规方案

来自荷兰奈梅亨拉德堡德大学医学中心的MD, PhD Juul van den Reek分享一项国际实用性随机对照试验BeNeBio研究，探讨斑块状银屑病患者降低IL-17/IL-23抑制剂剂量非劣于常规治疗。

本研究在荷兰、比利时的19个皮肤科开展实用性、开放标签、非劣效性随机对照试验，旨在评估 “对稳定低疾病活动度的银屑病患者，通过逐步延长用药间隔（先减至常规剂量67%，再减至 50%）实现生物制剂减量（DR）” 是否不劣于常规治疗（UC）。

研究于2020年6月-2023年9月期间共纳入244例患者（平均年龄51±15岁，67%为男性），基线时，PASI和皮肤病生活质量指数（DLQI）的中位数（四分位距[IQR]）分别为0.0（分别为[1.1]和[1.0]）；46%使用IL-17抑制剂，54%使用IL-23抑制剂，47%为生物制剂初治。18 月后，三种分析方案均显示DR组与UC组 “持续发作（PASI>5且≥3个月）” 累积发生率差异在15%非劣效边际内；74.5%患者减量成功（维持减量剂量且 PASI≤5），12、18个月时两组PASI、DLQ 评分无显著差异，未发现减量相关安全信号。

本研究表明，对于病情处于稳定低疾病活动度的银屑病患者，将IL-17抑制剂和IL-23抑制剂的剂量减少至常规剂量的50%，其疗效不劣于常规治疗。减量治疗组中，74.5%的患者在18个月后仍能维持减量方案。在整个研究期间，两组患者的PASI评分和DLQI评分均维持在极低水平。该研究为未来银屑病患者新型生物制剂减量方案的实施提供了重要依据。

替瑞奇珠单抗开启银屑病长期整体管理新篇章：身心与伴侣生活质量双改善

来自德国石勒苏益格-荷尔斯泰因大学的Prof. Ulrich Mrowietz基于POSITIVE研究讨论了银屑病的长期整体管理，分析替瑞奇珠单抗对皮肤表现、心理健康及伴侣生活质量的持续控制。

POSITIVE 研究为24个月 IV 期观察性研究，覆盖9个欧洲国家 ，评估替瑞奇珠单抗对中重度斑块型银屑病患者2年的长期疗效（含皮肤清除、整体健康及生活质量），旨在建立符合世界卫生组织（WHO）建议的 “价值导向皮肤病护理” 新范式。

该研究纳入785名接受替瑞奇珠单抗治疗的患者。基线时患者WHO-5心理健康评分（53.7±21.4）显著低于欧洲人群均值（64.9，P<0.0001），与糖尿病困扰患者（51.4）或乳腺癌患者（52.2）相近；治疗16周后评分恢复至欧洲均值（63.2±20.5），2年后进一步升至 70.43±20.1（超欧洲人群水平）。皮肤症状方面，PASI从基线12.9±8.1降至16周2.4±3.3、28周 1.7±2.7，2年时79.0%患者维持PASI≤2；患者生活质量（DLQI-R）及伴侣生活质量（FamilyPsO）均显著改善，治疗相关不良事件发生率 11.1%。此外，16周时 60.9%患者达皮肤控制（PASI≤2），57.7%达良好心理健康，但 29.5%患者出现 “心理延迟恢复（psycholag）”（皮肤快速清除但心理恢复滞后）。

研究表明，替瑞奇珠单抗治疗能为中重度银屑病患者带来为期2年、具有持续性和价值导向的长期健康获益 —— 通过持续改善临床结局、患者心理健康及生活质量，且具有良好的安全性和耐受性。然而，部分患者出现了心理延迟恢复（psycholag）现象，这提示现代皮肤病护理在治疗银屑病患者时，不仅应评估临床结局，还需关注 “疾病症状的彻底消除” 及 “健康状态的全面恢复”。

特应性皮炎(AD)

口服 ITK/JAK3 抑制剂 ATI-2138 临床与分子效应双优

来自美国纽约西奈山伊坎医学院皮肤科的Dr.Jessica Beaziz Tordjman，报告了一项2a期单臂开放标签试验的子研究，探讨口服ITK/JAK3抑制剂ATI-2138在中重度AD中的分子与临床效应。

ATI-2138 是一款口服小分子 ITK/JAK3 抑制剂，本研究旨在探究 ATI-2138 治疗相关的分子生物标志物变化，以及这些变化与临床评分的相关性。

治疗4周后，患者体表面积受累率（BSA）下降63.9%、湿疹面积和严重程度指数（EASI）下降77.3%、瘙痒峰值数值评定量表（PP-NRS）下降44.8%，这些变化具有统计学意义且持续至研究终点（12 周）。RNA测序显示，Th1（如 CXCL9、IL12RB2）、Th2（如 CCL24）及先天免疫（如 IL6）相关炎症标志物，以及ADAMTS14、COL1A1等纤维化 / 增生相关标志物均受到抑制；活检组织RT-PCR检测显示IL13、S100A9等更多炎症基因表达降低，且ITK 通路下调，CD4、IL13等ITK相关T细胞增殖分化标志物表达显著减少。血浆Olink分析显示全身炎症减轻，Th1（IL2）、Th2（IL4、IL33）、Th17（CXCL1）等通路显著下调。此外TSLP等促炎基因、ELN等纤维化标志物的减少与EASI、BSA等临床评分降低呈正相关，KRT77等表皮屏障基因与临床评分呈负相关，提示治疗有助于皮肤稳态恢复（所有 p<0.05）。

ATI-2138治疗与患者临床指标改善、皮肤及血浆中炎症和纤维化分子标志物减少相关。这些研究结果表明，ATI-2138有望成为一种能在临床和分子层面逆转AD的新型治疗药物。

调节性 T 细胞诱导剂Rezpegaldesleukin2b 期数据出炉

来自美国华盛顿大学医学院的Prof. Dr. Jonathan I. Silverberg分享一项随机2b期研究（REZOLVE AD）16周诱导期的最终结果，探讨选择性Treg诱导性IL-2偶联物Rezpegaldesleukin治疗AD的疗效与安全性。

Rezpegaldesleukin是一种IL-2受体（IL-2R）通路激动剂，可增加调节性 T 细胞（Treg）的数量与功能，是自身免疫及炎症性疾病的新型治疗策略。本研究旨在呈现正在进行的剂量探索性2b期试验（NCT06136741）16周诱导期的最终疗效与安全性结果（52周盲态维持期及104周随访仍在进行中）。

REZOLVE AD 为104周随机双盲安慰剂对照 2b期单药试验，纳入393名中度至重度AD成人患者，按3:3:3:2比例随机分至4组：Rezpegaldesleukin 24μg/kg 每2周1次（n=104）、18μg/kg 每2周1次（n=106）、24μg/kg 每4周1次（n=110）及安慰剂组（n=73）。16周时，24μg/kg 每2周1次组相较于安慰剂，在湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分平均改善率（61% vs 31%，p<0.001）、EASI-75（42% vs 17%，p<0.001）、EASI-90（20% vs 8%，p<0.05）、验证性研究者整体评估（vIGA-AD 0/1，25% vs 9%，p<0.05）等核心指标均显著更优；其他剂量组也呈现显著剂量依赖性改善。安全性方面，Rezpegaldesleukin组与安慰剂组不良事件（AE）谱一致（60.3% vs 57.5%），未出现新的安全信号；且Rezpegaldesleukin组循