期刊精要 | Diabetologia：2型糖尿病病因学：一场实验医学的探索之旅

• 本综述回顾了一项长期研究工作，旨在通过临床实践中的偶然发现，验证双循环假说——即2型糖尿病（T2D）是由脂肪诱导的肝脏和胰腺功能障碍所致

• 本文还探讨了个体脂肪阈值假说——即不同个体对器官内脂肪蓄积的耐受性存在差异

• 上述两项假说均预测，T2D可通过减重实现潜在逆转

主要发现

• 生理机制观察

▸ T2D患者摄入的大部分葡萄糖会转化为脂肪储存，肌糖原增加很少；骨骼肌的动态缓冲功能在T2D中缺失

▸ 有研究发现所有T2D患者存在肝脂肪变性，肝脏脂肪含量与肝脏胰岛素抵抗之间存在密切关联；通过适度减重降低肝脏脂肪含量后，肝脏胰岛素抵抗状态可恢复正常

• 双循环假说

T2D是由脂肪诱导的肝脏和胰腺功能障碍引起的，二者形成相互作用的恶性循环：

▸ 肝脏循环：长期轻微的能量正平衡（即摄入热量超过消耗）会导致肝脏脂肪堆积，而这一过程因肌肉胰岛素抵抗引发的餐后新生脂肪生成增加而加剧；肝脏脂肪含量的持续升高会逐步削弱胰岛素对肝糖生成的正常抑制作用，导致空腹血浆葡萄糖水平上升，进而触发空腹血浆胰岛素的代偿性分泌增加；由于胰岛素可直接刺激新生脂肪生成，肝脏内部便形成了一个恶性循环：脂肪堆积进一步加重，同时肝脏向全身输送极低密度脂蛋白（VLDL）所携带的甘油三酯的速率也随之提升

▸ 胰腺循环：当皮下脂肪储存相对饱和时，甘油三酯会过度沉积于异位组织（包括胰腺），使胰岛β细胞暴露于过量有毒脂质中间产物中，导致易感个体的β细胞功能受损，长期抑制其对食物的急性胰岛素分泌反应；餐后血浆葡萄糖水平因此持续升高，引发长期高胰岛素血症，而多余的葡萄糖与胰岛素又会进一步加剧新生脂肪生成

• Counterpoint研究（短期减重效果）

▸ 通过降低甘油三酯拮抗胰腺胰岛素分泌抑制作用，在8周内采用极低热量饮食（约800 kcal/d），纳入12例患者，T2D病程<4年

▸ 8周内平均减重15.3kg，7天内空腹血糖水平恢复正常，8周内糖化血红蛋白（HbA_1c）从7.4%±0.3%（57±2 mmol/mol）降至6.0%±0.2%（42±1 mmol/mol）

▸ 肝脏脂肪含量1周内下降1/3，空腹状态下肝脏葡萄糖生成量和血浆胰岛素水平也同步恢复正常；胰岛素敏感性的改善完全源于肝脏，而肌肉胰岛素抵抗未发生显著变化，这一结果验证了既往的观察结论，证实了双循环假说的生理预测

• Counterbalance研究（长期维持与病程影响）

▸ 通过长期热量控制干预逆转β细胞功能衰竭，探究减重后代谢指标恢复正常状态能否在恢复常规饮食6个月后持续维持；研究纳入病程长达24年的T2D患者群体，以评估糖尿病病程对干预效果的影响

▸ 病程较短（平均为3.8年）者更容易实现糖尿病缓解，未缓解者的病程长达9.8年；肝脏脂肪含量恢复至正常水平，且通过直接测定肝脏极低密度脂蛋白-甘油三酯（VLDL-TG）分泌率证实，血浆甘油三酯水平的变化可完全由肝脏分泌功能改变解释

▸ 基于本研究病程数据，后续所有关于糖尿病缓解的研究均采用病程＜6年作为入组标准

• DiRECT 研究（临床应用与长期效益）

▸ DiRECT研究为验证双循环假说的病理生理机制能否解释T2D血糖控制持续恶化的过程提供了契机；纳入298例T2D患者，由基层医疗机构的护士和营养师指导患者完成3阶段减重：低热量饮食、阶梯式恢复常规饮食、长期维持避免体重反弹

▸ 干预1年后，干预组有46%的患者实现糖尿病缓解（对照组为4%），平均减重10.0kg；干预2年时，干预组平均减重幅度降至7.6kg，仍有36%的患者保持缓解状态；减重超过15kg的患者实现糖尿病缓解的概率高达近90%

▸ DiRECT研究发现：实现糖尿病缓解的患者，其功能性β细胞质量以极缓慢的速度持续恢复，最终几乎达到非糖尿病患者的100%水平，并在之后保持稳定；第一时相胰岛素分泌反应在减重后显著改善，且只要避免体重反弹，该改善效果即可长期维持；这一现象明确表明，β细胞并未死亡或发生凋亡，其功能仅是被过量脂肪所抑制；当致病因素（脂肪堆积）被消除后，β细胞功能便得以逐步恢复

• ReTUNE 研究（正常BMI人群的验证）

▸ 探究是否存在个体化脂肪蓄积阈值——即当肝脏和胰腺内脂肪堆积达到该阈值时将引发糖尿病，聚焦于体重指数（BMI）在21-27 kg/m²之间的受试者，通过分阶段减重策略（每次5%，共15%）确定这一预测阈值

▸ 在轻度超重人群中观察到的病理生理机制与重度肥胖者一致：与体重匹配的正常血糖对照组相比，基线期肝脏脂肪含量同样升高至近3倍，且随体重下降恢复至正常水平；空腹血浆胰岛素、血浆甘油三酯及胰腺内脂肪含量在基线期均显著升高，干预后均恢复正常

▸ 在快速减重干预1年后，70%的受试者血糖水平持续维持在非糖尿病范围，在减重阶段结束（主要在减重10%后）至12个月随访期间，平均体重未出现反弹；这表明，初始仅轻度超重的人群似乎更容易避免体重反弹

临床意义

• 尽管T2D患者存在遗传异质性，但其病因具有同质性——这是一种潜在可逆的代谢状态，且这一认知可有效转化为临床实践