癌症药物开发的下一次浪潮——未来已来

我时常想象威廉·科利（William Coley）医生在1891年注射细菌毒素后，观察到一些晚期骨肿瘤患者出现近乎奇迹般的肿瘤消退时，是多么地惊叹。我本人也曾作为一名临床肿瘤医生，体验过类似的震撼。我至今清晰地记得，多位携带超级突变的消化道肿瘤患者来到我的诊所，他们罹患晚期转移性癌症，对现有疗法均不再敏感。然而，在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后，他们在最后一次复诊时却呈现出了完全看不到肿瘤病灶或仅留免疫浸润后的瘢痕的状态，这种疗效在治疗开始之初几乎无法想象。

自科利毒素应用以来，人类一直对利用免疫系统治疗癌症充满热情，但这一想法直到120年后的2011年才得以真正实现，当时美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了用于晚期不可切除黑色素瘤患者的免疫检查点抑制剂。一部分接受ICIs治疗并产生反应的患者甚至被认为治愈了癌症，因为他们从治疗中获得了极其持久的益处。受这些显著结果的启发，研究人员迅速开展了大量临床试验，测试单独使用或联合其他疗法使用ICIs的效果。最新报道显示，目前正在进行的此类临床试验已超过5600项。尽管免疫治疗已成为继化疗、放疗和手术之后癌症治疗的第四个重要支柱，但ICIs似乎已达到疗效的瓶颈。

除了少数特定肿瘤患者能取得惊人疗效外，大多数癌症患者使用ICIs并未取得显著的临床获益。新一代的免疫疗法，如嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T）和肿瘤浸润淋巴细胞治疗（TILs），尽管在某些癌症中显示出潜力，但也存在自身局限性。CAR-T疗法的生产成本极其昂贵且给药方案复杂，而TIL治疗则需要侵入性的肿瘤活检以生产治疗细胞。这些开展治疗的条件使风险投资者和药物开发者的热情有所减退。

为了解癌症药物开发的下一个方向，我们必须再次回到20世纪初。1907年，德国生物化学家保罗·埃利希（Paul Ehrlich）提出了“魔法子弹”（magic bullet）这一术语，用以描述能够选择性攻击细菌而不伤害正常细胞的抗菌疗法。尽管这一概念对肿瘤学极具吸引力，但直到21世纪初，才因技术的进步而逐渐得以实现。在此之前，全身化疗和外部放射治疗一直是晚期癌症患者的主要治疗方式。化疗虽效果显著，却无法区分肿瘤细胞与快速分裂的正常细胞（如骨髓细胞、神经细胞和毛囊细胞），而外部放射治疗则常受限于肿瘤位置及周围健康组织所能耐受的放射剂量。

最近的技术突破使研究人员得以实现埃利希魔法子弹的理念，将化疗和放疗的强效性结合靶向递送技术，如抗体药物偶联物（ADCs）和放射性配体疗法（RLT）。从概念上来说，ADCs和RLT类似“智能炸弹”，能够选择性地针对癌细胞表面的特定靶点，释放出比常规给药更高剂量的化疗或放疗药物（有效载荷）。

第一代ADCs已经彻底改变了一些实体瘤（如乳腺癌、妇科癌、肺癌）及血液系统癌症（如白血病和淋巴瘤）的治疗方式。尽管取得了显著进展，我们仍需进一步探索如何扩大ADCs治疗的适用范围，并更准确地选择可能从中获益的患者。目前，已获批ADCs药物的化疗载荷仅有4种。新一代正在研发的ADCs则使用了更广泛的载荷（如蛋白降解剂、免疫刺激剂），并瞄准全新的治疗靶点，预计将使更多患者受益。针对治疗靶点表达水平的标准化生物标志物分析也正逐步融入新的ADC临床试验中，以更精准地选择适合治疗的患者。

RLT的发展路径则有所不同，它首先在罕见的神经内分泌肿瘤中展示了概念验证效果，随后才在前列腺癌等更为常见的肿瘤类型中进行测试。RLT开发的关键启示之一在于伴随影像扫描的使用，这种扫描技术能够实时量化肿瘤中靶点的表达，而非依赖于存档组织样本来确定患者的治疗适应症。虽然目前放射性示踪剂的广泛应用仍存在局限，但随着靶向影像领域进一步投入，每一种具有潜力的肿瘤治疗靶点未来或都能通过影像扫描实现量化。过去看来像是科幻小说般的场景——基于个性化扫描确定患者是否适合个性化疗法——或许很快便能实现。

回顾过去20年肿瘤药物开发历程，我们已经从科利毒素的抗肿瘤潜力转向真正实现埃利希“魔法子弹”的精准靶向治疗时代。这种范式的转变在我本人从临床医生转向药物开发者的过程中尤为明显。这种转变可能是由这样一种观念所驱动的：即免疫治疗的发展已逐渐达到其上限，而靶向治疗则刚刚揭开其巨大潜力的序幕。