2025 WCLC | 洛拉替尼治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的生物标志物分析及5年随访的最终疗效评估

摘要号：P3.12.21

洛拉替尼是一种具有脑渗透性的第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）及ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），获批用于初治及经二代ALK-TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者。在二代ALK-TKI治疗失败后接受洛拉替尼的患者中，ALK突变被认为是潜在的疗效预测标志物。为探索其他相关性因素，本研究评估了ALK融合亚型及共突变对洛拉替尼临床疗效的预测价值，并探索潜在耐药机制。

研究前瞻性收集了全球II期研究（NCT01970865）以下扩展队列（EXPs）患者在基线和治疗结束时的血浆样本：EXP1（初治患者）、EXP2-3A（既往使用克唑替尼±化疗的患者），以及EXP3B-5（既往使用过至少一种ALK-TKI±化疗的患者）。对循环肿瘤DNA（ctDNA）进行了分析，将ALK融合亚型、共突变及TP53突变状态与临床结局进行相关性分析。同时采用二代测序技术分析基线肿瘤组织样本。

EXP1、EXP2-3A和EXP3B-5队列分别入组30例、59例和139例患者，可获得基线ctDNA样本的患者分别为28例、55例和129例。在EXP2-3A队列中，具有短EML4-ALK融合变异体3（v3）的患者在总体生存期（OS）或在72个月时的生存率比具有长变异体（v1和v2）的患者更短，而EXP1和EXP3B-5队列中，无论变异体类型如何，均观察到相似的OS效益。在EXP1、EXP2-3A和EXP3B-5队列中，TP53突变的存在导致更短的OS或在72个月时更低的生存率。这些结果在肿瘤组织中的验证正在进行中。在配对ctDNA样本中，EXP1队列未出现获得性ALK单一或复合突变，而EXP2-3A和EXP3B-5队列中检测到这些突变。

经过至少5年随访，本项II期研究的最终分析证实，无论基于ctDNA的生物标志物检测结果如何，洛拉替尼在初治和经治的ALK阳性晚期NSCLC患者中均具有显著活性，并能延长OS。对于既往未接受治疗的患者，其耐药机制不包括ALK突变，而在既往接受过ALK-TKI治疗的少数患者中出现了新的单一和复合突变。

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